IL-2-signalering og polarisering av regulatoriske LB-er: involvering i multippel sklerose (BREGS)

Multippel sklerose (MS) er en autoimmun sykdom i sentralnervesystemet (CNS) som er den viktigste årsaken til ikke-traumatisk funksjonshemming hos unge voksne. Patofysiopatologisk har MS lenge vært ansett som en sykdom mediert primært av CD4+ T-celler. Nylige kliniske studier som viser betydelig effekt av B-lymfocytt (B-lymfocytt) depletive terapier har imidlertid fremhevet den viktigste rollen til denne cellepopulasjonen i utviklingen av MS. Dermed er det vist at disse cellene, i tillegg til deres evne til å utskille patogene antistoffer, produserer pro-inflammatoriske cytokiner i denne sykdommen, og en ubalanse mellom disse potensielt patogene pro-inflammatoriske B-L-ene og regulatoriske ("anti-inflammatoriske" ) B-Ls (Bregs) har blitt foreslått.

Bregs har beskyttende funksjoner i autoimmune sykdommer inkludert MS, men mekanismene som regulerer utviklingen og funksjonen til Bregs er dårlig karakterisert. I vårt forskningslaboratorium (INSERM UMR1236) fokuserer en av forskningslinjene på rollen til interleukin-2 (IL-2) signalering i skjebnen til B-lymfocytten. Teamet vårt har dermed vist at dette cytokinet, hovedsakelig produsert av CD4+ T-lymfocytter, utløser differensieringen av naive humane B-celler in vitro til plasmaceller. Og, mer nylig, antyder analysen av den tidlige responsen til BL-er hos mus som er deaktivert for IL-2-reseptoren spesifikt i modne BL-er (Il2rbfl/flCD19cre/+) en rolle til IL-2 i anskaffelsen av undertrykkende/regulatoriske funksjoner. I tillegg viser en rekke studier utført i både menneskelige og musemodeller av MS den viktigste rollen til denne IL-2/IL2R-signalveien i patogenesen av autoimmune sykdommer.

Hypotesen er at IL-2-signalering induserer polarisasjonen og/eller den regulatoriske funksjonen til Bregs in vivo og at deregulering av denne IL-2/IL2R-banen kan bidra, ved en mekanisme som er iboende for B-lymfocytter, til utvikling av autoimmune sykdommer som f.eks. MS.

Mens en defekt i IL-2-signalering spiller en kritisk rolle i patogenesen av MS, har virkningen av denne defekte signaleringen på regulatoriske B-lymfocyttpopulasjoner, som har vist seg å spille en beskyttende rolle i utviklingen av sykdommen, aldri blitt studert. . Denne studien kan bidra til å etablere en ny mekanisme som disponerer pasienter for å utvikle sykdommen.

Målet med denne studien er å analysere Bregs-populasjonen i blodet til MS-pasienter (på diagnostisk stadium og i ulike former) som er ubehandlet sammenlignet med kontroller som er friske i ulike aspekter.