Gedroogde bladartemisia (DLA) vergeleken met artemisinine-combinatietherapie (ACT) versus malaria

Een klinische proef in DR Congo om te valideren dat orale consumptie van gedroogde bladtabletten van de plant Artemisia annua malaria kan genezen en de overdracht ervan kan voorkomen.

PI: Pamela Weathers, Ph.D. & prof. in de biologie en biotechnologie, leidende instelling: Worcester Polytechnic Institute, 100 Institute Rd, Worcester, MA 01609

Achtergrond:

De plant Artemisia annua produceert artemisinine, dat momenteel uit de plant wordt geëxtraheerd en gezuiverd en wordt gebruikt om de huidige standaard van antimalariazorg, artemisinine-combinatietherapie (ACT) te produceren. Hoewel er enkele menselijke proeven zijn gedaan met gedroogde bladartemisia (DLA) om malaria te behandelen, is er geen enkele uitgebreid genoeg om overtuigend bewijs te leveren aan de belangrijkste regelgevende instanties, b.v. WHO. Er is dierlijk en menselijk bewijs dat suggereert dat DLA niet alleen zeer effectief is bij lage doses, maar ook ACT-resistente malaria behandelt en de ontwikkeling van de gametocyten kan remmen, het stadium van de bloedparasiet dat heroverdracht naar de volgende muggastheer mogelijk maakt. ACT's zijn niet volledig werkzaam gebleken bij het onderdrukken van transmissie. Bovendien wordt de resistentie tegen ACT-geneesmiddelen nu bevestigd in Zuidoost-Azië en kan deze in opkomst zijn in Afrika. Deze studie is dus uniek, actueel en nodig omdat:

• DLA is nog niet onderzocht in een grotere menselijke proef.
• DLA is in een proef bij mensen niet vergeleken met de huidige ACT-antimalariatherapie.
• DLA is veelbelovend in het remmen van het gametocytentransmissiestadium van malaria en zou daarmee de cyclus van malaria doorbreken.
• Onderzoekers hebben een volledige toeleveringsketen om DLA-tabletten te laten groeien, produceren en verpakken in een GMP-faciliteit en hebben distributiekanalen gereed om het medicijn aan apotheken in Oost-Afrika te leveren.
• De therapeutische benadering van onderzoekers is goedkoper dan ACT en staat onder controle van Afrikanen; geneeswijzen door en voor Afrikanen.

Specifieke doelstellingen:

Het algemene doel van de onderzoekers is om de werkzaamheid en potentiële superioriteit van DLA versus ACT te valideren om malaria te genezen en om de eliminatie van het transmissiestadium van de ziekte (gametocyten) aan te tonen. De proef heeft 3 specifieke doelstellingen:

1. Vergelijk de algehele klinische resultaten werkzaamheid van twee verschillende doses DLA vs. standaard ACT-behandeling.
2. Vergelijk parasietniveau via Rapid Diagnostic Test (RDT) op D0 en vervolgens via microscopie op D0-D5, D14, D28 bij alle patiënten uit elke tak van de studie (DLA1x, DLA2x vs. ACT).
3. Vergelijk het niveau van gametocyten via qPCR van gedroogde bloedvlekken op D0, D14, D28 op een willekeurig geselecteerde subgroep van patiënten uit elke onderzoekstak (DLA1x, DLA2x vs. ACT).

Gedroogde bladeren van A. annua worden geleverd door Botanical Extracts EPZ (BEEPZ), een verwerkingsfaciliteit in de Export Processing Zone (EPZ) in Athi River, Kenia. BEEPZ extraheert en zuivert grondstoffen uit een agrarische toeleveringsketen van A. annua die wordt geteeld in Kenia, Oeganda en Tanzania. De verpulverde gedroogde bladeren worden vervolgens geëxporteerd naar Rene Industries LTD, in Kampala, Oeganda. Rene is een GMP-farmaceutische faciliteit die door onderzoekers is geïnspecteerd en die A. annua-tabletten zal produceren en in blisterverpakking zal verpakken voor export naar DR Congo, waar patiënten in het Rwanguba-referentieziekenhuis (regio Noord-Kivu) zullen worden behandeld.

Patiënten in de Coartem-arm krijgen het ACT-controlemedicijn volgens het voorgeschreven doseringsregime volgens het RD Congo National Protocol en door de fabrikant (TABEL 1). Een enkele Coartem-tablet bevat 20 mg artemether en 120 mg lumefantrine. Alle ACT's zullen worden gekocht bij een EU-bron om nagemaakte ACT-medicijnen te voorkomen, die in heel Afrika problematisch kunnen zijn. Coartem wordt tweemaal daags oraal toegediend, 's ochtends en' s avonds, gedurende 3 dagen volgens de richtlijnen van de WHO en de fabrikant.

Patiënten in de twee DLA-armen krijgen het geneesmiddel volgens het volgende doseringsschema (TABEL 2) op basis van eerdere succesvolle behandeling van zowel volwassenen als pediatrische patiënten met de 1x-dosis. Een enkele tablet bevat 500 mg A. annua DLA. Artemisinine afgeleverd via DLA is > 40 keer meer biologisch beschikbaar dan artemisinine afgeleverd als pure drug, d.w.z. Coartem. Twee doses DLA/dag worden oraal toegediend, 's ochtends en 's avonds, aan elke patiënt gedurende 5 dagen.

TABEL 1. Coartem-dosering. Coartem-tabletten/dosis op basis van lichaamsgewicht; tabletten/dag 's ochtends en 's avonds voor in totaal 6 doses gedurende 3 dagen

Lichaamsgewicht (kg) en tabletten: 5 tot <15 kg, 1 tablet; 15 tot <25 kg, 2 tabbladen; 25 tot <35 kg, 3 tabbladen; 35 kg en meer, 4 tabbladen.

TABEL 2. DLA-dosering. DLA-tabletten/dosis op basis van lichaamsgewicht; tabletten/dag, 's ochtends en 's avonds, voor in totaal 10 doses gedurende 5 dagen.

Lichaamsgewicht (kg) en tabletten/dosis:

Voor DLA1x: 5 tot < 15 kg, 1/4 tab; 15-30 kg, 1/2 tabblad; 1/2>30kg, 1 tab. Voor DLA2x: 5 tot < 15 kg, 1/2 tab; 15-30 kg, 1 tabblad; >30 kg, 2 tabbladen.

Duur:

De 600 menselijke proefpersonen zullen gedurende 2-3 maanden in de DRC worden gerekruteerd, waar de deelnemers zullen worden behandeld. Gedroogde bloedmonsters die tijdens de duur van het onderzoek zijn verzameld, worden naar WPI gestuurd, waar het Weathers-laboratorium parasiet-RNA zal extraheren en via qPCR zal analyseren op gametocyten. Het volledige onderzoek en de PCR-analyses zullen naar verwachting niet meer dan 18 maanden in beslag nemen.

Plesion International, een ngo uit Pennsylvania, heeft langdurige contacten met prof. Weathers van WPI, het DRC-ziekenhuis, DRC-artsen, de Oegandese GMP-productiefaciliteit en nu ook met BEEPZ. Plesion zal alle aspecten van de Afrikaanse interacties beheren en uitbesteden aan WPI, die het totale project zal beheren onder leiding van Prof. Weathers.