Het gebruik van lisdexamfetamine voor kinderen van 7-13 jaar met aandachtstekortstoornissen

Achtergrond

Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) wordt gekenmerkt door de kernsymptomen van onoplettendheid, hyperactiviteit en impulsiviteit, die buitensporig zijn voor de leeftijd en ontwikkelingsstatus van de persoon. Het is een klinische diagnose op basis van waargenomen en gerapporteerde gedragssymptomen. Er worden momenteel twee belangrijke diagnostische systemen gebruikt, de International Classification of Diseases 10th revisie (ICD-10) en de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th edition (DSM-5). Beide systemen vereisen de aanwezigheid van symptomen in verschillende omgevingen, zoals school, thuisleven en vrijetijdsbesteding, evenals de aanwezigheid van functionele beperkingen als gevolg van symptomen van ADHD (bijv. aantasting van het psychisch, sociaal en/of educatief functioneren). Symptomen moeten in het vroege leven duidelijk zijn; voor ICD-10 op 7-jarige leeftijd en voor DSM-5 op 12-jarige leeftijd. Over het algemeen zijn de diagnostische criteria van ADHD minder streng volgens DSM-5 in vergelijking met ICD-10, wat tot uiting komt in een hogere prevalentie van ADHD in populaties waar de Diagnostische criteria van DSM-5 worden toegepast. Een systematische review (Sayal et al.) uit 2018 van 55 onderzoeken (25 uit de VS, zeven uit het VK en 23 buiten de VS en het VK) rapporteerde een prevalentie van ADHD bij kinderen en adolescenten variërend van ongeveer twee tot zeven procent, afhankelijk meestal op de diagnostische criteria, waardoor het een van de meest voorkomende psychiatrische stoornissen bij kinderen en adolescenten is.

In Denemarken wordt het ICD-10 diagnostisch systeem gebruikt. Het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) en de National Clinical Guidelines van de Deense gezondheidsautoriteit bevelen farmacologische behandeling aan voor kinderen en adolescenten met matige tot ernstige ADHD. De ernst wordt bepaald door een klinische beoordeling op basis van het aantal symptomen en functionele beperkingen. Beide richtlijnen bevelen het gebruik van methylfenidaat (MPH) aan als eerste keuze van behandeling. In het geval dat het gebruik van MPH in een adequate dosering niet effectief is of tot bijwerkingen leidt, wordt aanbevolen over te stappen op atomoxetine (ATX), dexamfetamine (DX) of lisdexamfetamine (LDX). Bij de daaropvolgende medicatiekeuze moet rekening worden gehouden met de bijwerkingenprofielen en de duur van het effect van de verschillende geneesmiddelen, evenals met de reden voor de overstap.

In februari 2013 ontving Elvanse (LDX) handelsvergunning in het VK en Europa. Het werd in april 2013 beschikbaar voor verkoop voor de behandeling van ADHD bij kinderen en adolescenten in Denemarken.

LDX is een inactieve prodrug die geleidelijk wordt geactiveerd tot DX door middel van peptidase-enzymen in de rode bloedcellen. LDX is dus een medicijn met gereguleerde afgifte waarbij een enkele dosis tot 13 uur lang effect heeft op de kernsymptomen van ADHD. De formulering als prodrug vermindert de kans op misbruik. Volgens www.medstat.dk die is gebaseerd op gegevens van het Deense register van geneesmiddelenstatistieken (LSR), is de verkoop van lisdexamfetamine gestaag toegenomen gedurende de jaren dat het op de markt is in Denemarken.

Onze klinische ervaring is dat de medische behandeling van ADHD bij kinderen vaak gecompliceerd wordt door onaanvaardbare bijwerkingen (bijv. gewichtsverlies door verlies van eetlust of slaapstoornis), verergering van symptomen van comorbiditeit (bijv. angst, ticstoornissen of psychose), geen/onvoldoende effect of niet-optimale dagdekking van de behandeling. Onze ervaring is dat deze complicaties vaak leiden tot frequente wisselingen in medische behandeling. Dit wordt ondersteund door een studie van Ben Amor et al. (2014) waarin de auteurs een prevalentie van één jaar rapporteerden van het overschakelen van het ene stimulerende middel naar een ander stimulerend middel, ATX of atypisch antipsychoticum van 19,5% bij kinderen en 17,4% bij adolescenten.

Een andere studie van Warrer et al. (2016) rapporteerden dat de gemiddelde duur van MPH-behandeling vóór overschakeling op ATX 11,2 maanden was in een populatie van 55 kinderen en adolescenten van 7-18 jaar met aandachtstekortstoornissen. 36% van de patiënten schakelde binnen de eerste 6 maanden over, 56% binnen het eerste jaar en 76% binnen 1,5 jaar. 24% ging 2,5 jaar door met MPH voordat ze overstapten op ATX. De meest voorkomende redenen om over te stappen waren bijwerkingen (78%), behoefte aan een stabiel 24-uurs effect (24%) of gebrek aan effect (16%). De conclusie van deze studie en de conclusie van een andere studie van Powell et al. (2011) was dat het belang van het continu evalueren van de behandeling van de individuele patiënt gedurende het gehele behandeltraject moet worden benadrukt, vooral als er niet direct een goed effect en verdraagbaarheid van de eerste medicatiekeuze is.

Met het doel de klinische praktijk met betrekking tot LDX te verbeteren, willen de onderzoekers de veranderingen in de voorschrijfpraktijk in de periode 2013 tot 2019 beschrijven, de gemelde bijwerkingen en de redenen voor het selecteren of stopzetten van LDX. De onderzoekers verwachten dat LDX in latere jaren vaker zal worden voorgeschreven in vergelijking met eerdere jaren, omdat clinici geneigd kunnen zijn tot een geselecteerde medische behandeling waarmee ze ervaring hebben in plaats van een nieuwe.

Hypothesen Hypothese 1: De onderzoekers verwachten dat LDX in latere jaren tweede keus zal zijn in lijn met ATX.

Hypothese 2: De onderzoekers verwachten dat de belangrijkste redenen voor het overstappen op LDX bijwerkingen zijn van MPH en/of ATX. De onderzoekers verwachten top 5 bijwerkingen te kunnen beschrijven.

Hypothese 3: De onderzoekers verwachten dat patiënten die de behandeling met LDX voortzetten vergelijkbaar zijn met patiënten die de behandeling met LDX beëindigen wat betreft geslacht, leeftijd, diagnose, ADHD-symptomen bij aanvang en comorbiditeit.

Hypothese 4: De onderzoekers verwachten dat bijwerkingen de belangrijkste reden zijn om met LDX te stoppen.

Voor zover wij weten, zijn er geen eerdere onderzoeken naar het praktische klinische gebruik van LDX in Denemarken.

Methode

De studie is een retrospectieve beschrijvende studie die gegevens bevat uit medische dossiers van ongeveer 600 patiënten.

Patiënten worden geïdentificeerd in het elektronisch patiëntendossier op basis van de inclusiecriteria. Basislijngegevens en uitkomstgegevens zullen worden geëxtraheerd uit medische dossiers door Nanna Roed Søndergaard, MD, die de gegevens zal invoeren in een REDCap-database die voor dit doel is ontworpen.

Patiënten zullen in drie groepen worden ingedeeld naargelang ze een behandeling met LDX hebben gekregen als eerste, tweede of derde behandelingskeuze. Ook combinatiebehandelingen worden geregistreerd.

Beschrijvende statistieken zullen worden gebruikt om de algemene patiënt- en behandelingskenmerken, de duur van de therapie tot overschakelingen, klinische redenen voor overschakelingen in therapie, klinisch effect en waargenomen bijwerkingen samen te vatten. Vergelijking tussen groepen zal worden uitgevoerd met behulp van parametrische of niet-parametrische tests. In alle analyses wordt een alfa-gehalte op 0,5 gesteld. Analyses worden uitgevoerd met behulp van het statistische softwareprogramma Stata 15.

In overeenstemming met de Deense wetgeving is het onderzoek goedgekeurd door de Deense gezondheids- en geneesmiddelenautoriteit, geregistreerd bij het Deense bureau voor gegevensbescherming en zal het worden uitgevoerd in overeenstemming met de Deense wet op de verwerking van persoonsgegevens. Deze studie vereist geen patiëntencontact. De resultaten van het onderzoek zijn niet te herleiden tot individuele patiënten. Gegevens worden opgeslagen in MidtX in overeenstemming met de EU Algemene Verordening Gegevensbescherming (AVG). Volgens de Deense wetgeving is voor deze studie geen goedkeuring van de ethische of institutionele beoordelingsraad vereist.