Veiligheid van enkele en herhaalde dosis PYC-001 Ooginjecties bij mensen met autosomale dominante optische atrofie (PYC-001-CL-102)

Inclusiecriteria:

1. Moet schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voordat een onderzoeksgerelateerde activiteit wordt uitgevoerd en moet de volledige aard en het doel van de studie kunnen begrijpen, inclusief mogelijke risico's en nadelige effecten;
2. Volwassen mannen en vrouwen, 18 jaar en ouder op screening;
3. Lichaamsmassa -index ≥18,0 en ≤32,0 kg/m2, met een lichaamsgewicht ≤100 kg bij screening;
4. Hebben een recente (binnen vijf jaar) genetische diagnose van OPA1-mutatie-geassocieerde (haploinsufficiëntie) ADOA en/of bevestigde diagnose tijdens screening, zoals bepaald door de PI. In het geval van een complex mutatieprofiel zal de geschiktheid worden bepaald in overleg met de sponsor. Rollover-deelnemers zijn vrijgesteld van dit criterium omdat hun genetische diagnose werd bevestigd in PYC-001-101;
5. Behandeling naïeve deelnemers met het best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) tussen ≤20/40 (≤70 vroege behandeling van diabetische retinopathiestudie [ETDRS] letters) en ≥20/200 (≥35 ETDRS-letters). Als beide ogen aan deze geschiktheidscriteria voldoen, wordt het oog met een betere fixatie of een beter zicht zoals bepaald door de PI in overleg met de sponsor geselecteerd als het onderzoeksoog en het andere oog zal worden aangeduid als het mede -oog. PYC-001-101 Deelnemers zijn vrijgesteld van dit criterium en hebben hetzelfde onderzoeksoog en collega-oog als bepaald in PYC-001-101;

6. Behandeling naïeve deelnemers (deelnemers van PYC-001-101 zijn vrijgesteld van dit criterium) met mild tot matig gezichtsveldverlies en retinale zenuwvezellaag (RNFL) verlies in het onderzoeksoog alleen zoals bepaald door de spectralis glaucomomodule Premium Edition (GMPE) RNFL & Visual Field Structure Function Gegevens (MAP), Gegevens (MAP), Gegevens (MAP), As: Definieer als:

   1. Milde ziekte = RNFL -afwijkingen (buiten normaal bereik) in niet meer dan een van de zes sectoren;
   2. Matige ziekte = RNFL -afwijkingen (buiten normaal bereik) in niet meer dan drie van de zes sectoren;
   3. Ernstige ziekte = RNFL -afwijkingen (buiten normaal bereik) in vier van de zes sectoren;
   4. Geavanceerde ziekte = RNFL -afwijkingen (buiten normaal bereik) in zes van de zes sectoren;

7. Medisch gezond (naar de mening van de PI), zoals bepaald door de medische geschiedenis voorafgaand aan de studie, en zonder klinisch significante afwijkingen, waaronder (beoordelingen kunnen worden herhaald naar goeddunken van de PI als een buitenspanningswaarde wordt vastgesteld als onjuist):

   1. Lichamelijk onderzoek zonder klinisch relevante bevindingen;
   2. Systolische bloeddruk (BP) in het bereik van 90 tot 160 mmHg en diastolische BP in het bereik van 50 tot 95 mmHg na vijf minuten in zittende of rugligging of semi-supinepositie;
   3. Hartslag (HR) in het bereik van 45 tot 110 bpm na vijf minuten rust in zittende of rugligging of semi-supine positie;
   4. Lichaamstemperatuur (trommelvlies), tussen 35,5 ° C en 37,7 ° C;
   5. Geen klinisch significante bevindingen in klinische chemie, hematologie, coagulatie en urineonderzoekstests bij screening.

8. Vrouwelijke deelnemers moeten niet-childebaring potentieel zijn, dwz chirurgisch gesteriliseerd (hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale oophorectomie ten minste zes weken vóór het screeningbezoek) of postmenopauzaal (waar postmenopauzaal wordt gedefinieerd als geen enkele mengsels zonder een alternatieve medische medische oorzaak en een follikelsstatus hormicum (FSH] Niveau met postmenopauzale status. Per lokale laboratoriumrichtlijnen). Vrouwtjes die hormoonvervangingstherapie (HRT) ontvangen, kunnen worden overwogen voor opname als de noodzaak van HST geen andere medische reden is dan om symptomen te behandelen die verband houden met de menopauze. Als vrouwelijke deelnemers van het vruchtbaar potentieel zijn, moeten ze:

   1. Een negatieve zwangerschapstest doen bij het screeningbezoek en op studiedag -1;
   2. Ga ermee akkoord om niet te proberen zwanger te worden of OVA te doneren van het ondertekenen van het toestemmingsformulier tot ten minste 130 dagen na definitieve IVT-dosis toediening van PYC-001;
   3. Ga akkoord met het gebruik van voldoende anticonceptie (gedefinieerd als gebruik van een condoom door de mannelijke partner in combinatie met het gebruik van een zeer effectieve methode voor anticonceptie vanaf een maand voorafgaand aan de screening tot ten minste 130 dagen na definitieve IVT-dosis toediening van PYC-001, zo niet uitsluitend in een relatie van hetzelfde-geslacht of abstinent als een toegewijde lifestyle.

9. Mannelijke deelnemers moeten:

   1. Ga ermee akkoord om sperma niet te doneren om het toestemmingsformulier te ondertekenen tot ten minste 190 dagen na definitieve IVT-dosisbeheer van PYC-001;
   2. Als het gaat om geslachtsgemeenschap met een vrouwelijke partner die zwanger zou kunnen worden, gaat het akkoord met het gebruik van voldoende anticonceptie (gedefinieerd als gebruik van een condoom in combinatie met het gebruik van een zeer effectieve methode voor anticonceptie door het ondertekenen van de toestemmingsvorm tot ten minste 190 dagen na de laatste IVT-dosis toediening van PYC-001;
   3. Als het gaat om geslachtsgemeenschap met een vrouwelijke partner die niet van een vruchtbaar potentieel of een partner van hetzelfde geslacht is, ga dan akkoord met het gebruik van een condoom om het toestemmingsformulier te ondertekenen tot ten minste 190 dagen na de laatste IVT-dosisbeheer van PYC-001 en;
10. Bereid en in staat om te voldoen

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemer heeft een bekende allergie voor PYC-001 of een van zijn hulpstoffen;
2. Aangetoonde klinisch significante comorbiditeiten, die naar de mening van de PI het vermogen van de deelnemer om deel te nemen aan het onderzoek en/of verwarrende onderzoeksresultaten zouden verstoren;
3. Vrouwen die borstvoeding geven of van plan zijn borstvoeding te geven;
4. Based on recent (within five years of screening [for rollover PYC-001-101 participants, within five years of entry into PYC-001-101]) genetic testing, the participant has mutations in genes that cause ADOA, other than OPA1 (for example in case of dominant negative ADOA and ADOA Plus) or has other pathological variants that result in an ADOA-like optic atrophic phenotype or other pathologic Genetische bevindingen die de aanwezigheid van aanvullende verwarrende oculaire ziekten aangeven op basis van uitgebreide genetische screening. In aanmerking komen zal worden bepaald door de PI in overleg met de sponsor indien nodig;
5. Hebben een eerdere cel- of gentherapie ontvangen voor een retinale toestand, met uitzondering van deelname aan studie PYC-001-101;
6. Binnen drie maanden voorafgaand aan de studiedag -1 hebben een vitreoretinale chirurgie ondergaan (sclerale gesp, pars plana vitrectomie, ophalen van een gevallen kern of intraoculaire lens, radiale optische neurotomie, shaathotomie, cyclodestructieve procedures of meerdere filtratieoperaties [twee of meer] of andere oculaire chirurgie in het onderzoek in de studie. Dit criterium is niet van toepassing op rollover-deelnemers van PYC-001-101;
7. Binnen drie maanden voorafgaand aan de studiedag -1 hebben een plaatsing van een Ozurdex® -implantaat plaats. Dit criterium is niet van toepassing op rollover-deelnemers van PYC-001-101;
8. Binnen drie jaar voorafgaand aan de studiedag -1, hebben Retisert® van Iluvien® -implantaten plaatsing. Dit criterium is niet van toepassing op rollover-deelnemers van PYC-001-101;
9. Hebben oculaire media -opaciteit of slechte pupildilatatie verbiedt kwaliteit oftalmische evaluatie of fotografie, zoals beoordeeld door de PI in het onderzoeksoog;
10. Maculair oedeem (intraretinaal, sub-retinale of andere vloeistof) in het onderzoeksoog dat behandeling vereist.
11. Geschiedenis van terugkerende uveïtis (idiopathisch of immuungerelateerd) of actieve oculaire ontsteking;
12. Hebben binnen 30 dagen na het screeningbezoek gebruikt of gebruikt een onderzoeksmedicijn of vrij verkrijgbare geneesmiddel zoals idebenon of vitamine B6 of een apparaat dat in de mening van de PI of sponsor de optische zenuw kan beïnvloeden en/of de functionele visie of visuele functie tijdens de studieperiode kan beïnvloeden. Een beslissing zal per geval worden genomen door de PI in overleg met de sponsor. Deelname aan observationele studies is toegestaan ​​op basis van PI -discretie en overleg met de medische vertegenwoordiger van de sponsor. Deelname aan PYC-001-101 is toegestaan;
13. Vrij verkrijgbare geneesmiddelen zoals CoQ10 en ander nutraceutisch gebruik vereisen een uitspoeling door vijf halfwaardetijden voorafgaand aan het baseline bezoek. Deelnemers moeten mogelijk stoppen met het innemen van het medicijn voor de duur van het onderzoek op basis van het discretie van de arts en in overleg met de medische monitor;
14. Heb een recente geschiedenis (<6 maanden) van of huidige overmatig recreatief drugs of alcoholgebruik, naar de mening van de PI. Overmatig alcoholgebruik wordt gedefinieerd als regelmatige consumptie van> 10 standaard dranken per week of> 4 standaarddranken per dag, waarbij een standaarddrank wordt gedefinieerd als 10 gram pure alcohol;
15. Positieve alcohol ademtest zoals beoordeeld bij screening, en op studiedag -1 en studiedag 1;
16. Positieve urinedrugs van misbruik zoals beoordeeld op screening en op studiedag -1 en studiedag 1;
17. Andere retinale pathologie dan ADOA of een andere aandoening of eerdere therapie die naar de mening van de PI de vrijwilliger ongeschikt zou maken voor deze studie, inclusief het onvermogen om volledig samen te werken met de vereisten van het studieprotocol of waarschijnlijkheid van niet -naleving van eventuele onderzoeksvereisten;
18. De aanwezigheid van ziekte of pathologie die per onderzoeker symptomen en/of de bijbehorende behandelingen omvat die de visuele functie kunnen veranderen. Bijvoorbeeld kankers of pathologie van het centrale zenuwstelsel, inclusief multiple sclerose;
19. Positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B of C -virus;

20. Klinisch significante bevindingen in klinische chemie, hematologie, coagulatie en urineonderzoekstests bij screening, gedefinieerd als:

    • Alanine transaminase (ALT) of aspartaat aminotransferase (AST)> 2 x bovengrens van normale (uln) of bilirubine> 1,5 × uln (tenzij de patiënt het syndroom van Gilbert heeft);
    • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <60 ml/min/1.73 M2; HbA1c -niveau ≥7,0%;
    • Internationale genormaliseerde verhouding ≥1,2;
    • Hemoglobine <10 g/dl, bloedplaatjes <100.000/μl en witte bloedcellen binnen het normale bereik;
    • Klinisch significante afwijkingen in de urine -analyse.