Sicurezza della dose singola e ripetuta di iniezioni oculari PYC-001 nelle persone con atrofia ottosomale dominante (PYC-001-CL-102)

Criteri di inclusione:

1. Deve fornire un consenso informato scritto prima di svolgere qualsiasi attività legata allo studio e deve essere in grado di comprendere la natura e lo scopo completo dello studio, inclusi possibili rischi ed effetti avversi;
2. Maschi e femmine adulti, di età pari o superiore a 18 anni allo screening;
3. Indice di massa corporea ≥18,0 e ≤32,0 kg/m2, con un peso corporeo ≤100 kg allo screening;
4. Avere una recente diagnosi genetica (entro cinque anni) di ADOA (aploinsufficienza) associata a mutazione OPA1 e/o diagnosi confermata durante lo screening, come determinato dal PI. In caso di profilo di mutazione complesso, l'ammissibilità sarà determinata in consultazione con lo sponsor. I partecipanti al rollover sono esenti da questo criterio poiché la loro diagnosi genetica è stata confermata nel PYC-001-101;
5. Partecipanti ingenui di trattamento con acuità visiva meglio corretta (BCVA) compresa tra ≤20/40 (≤70 Trattamento precoce dello studio della retinopatia diabetica [ETDRS] lettere) e ≥20/200 (≥35 lettere ETDRS). Se entrambi gli occhi soddisfano questi criteri di ammissibilità, l'occhio con una migliore fissazione o una migliore visione, come determinato dal PI in consultazione con lo sponsor, sarà selezionato come occhio di studio e l'altro occhio sarà designato come occhio. I partecipanti PYC-001-101 sono esenti da questo criterio e avranno lo stesso occhio di studio e gli occhi determinati nel PYC-001-101;

6. Trattamento I partecipanti ingenui (partecipanti dalla PYC-001-101 sono esenti da questo criterio) con perdita di campo visiva lieve a moderata e perdita di funzionalità della struttura del campo visivo (GMPE) di perdita di fibra di fibra nervosa retinica (GMPE) RNFL e MAP), definito come: definito come:

   1. Malattia lieve = anomalie RNFL (al di fuori dell'intervallo normale) in non più di uno dei sei settori;
   2. Malattia moderata = anomalie RNFL (al di fuori dell'intervallo normale) in non più di tre dei sei settori;
   3. Malattia grave = anomalie RNFL (al di fuori dell'intervallo normale) in quattro su sei settori;
   4. Malattia avanzata = anomalie RNFL (al di fuori dell'intervallo normale) in sei su sei settori;

7. Medicamente sano (secondo l'opinione del PI), come determinato dalla storia medica pre-studio e senza anomalie clinicamente significative tra cui (le valutazioni possono essere ripetute a discrezione del PI se un valore fuori raggio è determinato per essere errato):

   1. Esame fisico senza risultati clinicamente rilevanti;
   2. La pressione arteriosa sistolica (BP) nell'intervallo da 90 a 160 mmHg e BP diastolica nell'intervallo da 50 a 95 mmHg dopo cinque minuti in posizione seduta o supina o semi-supina;
   3. Frequenza cardiaca (HR) nell'intervallo da 45 a 110 bpm dopo cinque minuti di riposo in posizione seduta o supina o semi-supina;
   4. Temperatura corporea (timpanica), tra 35,5 ° C e 37,7 ° C;
   5. Nessun risultato clinicamente significativo in chimica clinica, ematologia, coagulazione e test di analisi delle urine allo screening.

8. Le partecipanti femminili devono avere un potenziale non di conseguenza, cioè sterilizzato chirurgicamente (isterectomia, salpingectomia bilaterale, ooforectomia bilaterale almeno sei settimane prima della visita di screening) o in postmenopausa (ladro di status di istituto di status di istruzione post-mesago con il calcolo della fshen-alesale con un livello postmenous. per linee guida di laboratorio locale). Le femmine che ricevono terapia di sostituzione ormonale (HRT) possono essere considerate per l'inclusione se la necessità di HRT non è per nessun altro motivo medico che trattare i sintomi associati alla menopausa. Se le donne partecipanti hanno un potenziale di gravidanza, devono:

   1. Fare un test di gravidanza negativo alla visita di screening e il giorno di studio -1;
   2. Accettare di non tentare di rimanere incinta o donare OVA dalla firma del modulo di consenso fino ad almeno 130 giorni dopo la somministrazione finale della dose IVT di PYC-001;
   3. Accetta di utilizzare un'adeguata contraccezione (definita come uso di un preservativo da parte del partner maschile combinato con l'uso di un metodo di contraccezione altamente efficace da un mese prima dello screening fino ad almeno 130 giorni dopo la somministrazione di dose IVT finale di PYC-001, se non esclusivamente in una relazione dello stesso sesso o astinente come liro impegnato.

9. I partecipanti maschi devono:

   1. Accettare di non donare lo sperma dalla firma del modulo di consenso fino ad almeno 190 giorni dopo la somministrazione di dose IVT finale di PYC-001;
   2. Se si impegnano in rapporti sessuali con un partner femminile che potrebbe rimanere incinta, accetta di utilizzare un'adeguata contraccezione (definita come uso di un preservativo combinato con l'uso di un metodo di contraccezione altamente efficace dalla firma della forma di consenso fino ad almeno 190 giorni dopo la somministrazione dose finale IVT di PYC-001;
   3. Se si impegnano in rapporti sessuali con un partner femminile che non ha un potenziale di gravidanza o un partner dello stesso sesso, accetta di usare un preservativo dalla firma del modulo di consenso fino ad almeno 190 giorni dopo la somministrazione di dose IVT finale di PYC-001 e;
10. Disposto e in grado di rispettare

Criteri di esclusione:

1. Il partecipante ha un'allergia nota a PYC-001 o uno dei suoi eccipienti;
2. Dimostrate comorbilità clinicamente significative, che, secondo l'opinione del PI, interferirebbero con la capacità del partecipante di partecipare allo studio e/o confondere i risultati dello studio;
3. Femmine che stanno allattando o pianificano di allattare al seno;
4. Sulla base dei recenti (entro cinque anni dallo screening [per i partecipanti a Rollover PYC-001-101, entro cinque anni dall'ingresso nel PYC-001-101]), il partecipante ha mutazioni in geni che causano ADOA, oltre a OPA1 (ad esempio, in caso di patologia negativa, in caso di patologia negativa o di ADOO-ADOAPE-ADOAPE) Risultati genetici che indicano la presenza di ulteriori malattie oculari confondenti basate su uno screening genetico completo. L'ammissibilità sarà determinata dal PI in consultazione con lo sponsor secondo necessità;
5. Hanno ricevuto qualsiasi terapia con cellula o genica precedente per una condizione retinica, esclusa la partecipazione allo studio PYC-001-101;
6. Entro tre mesi prima del giorno di studio -1, hanno subito qualsiasi chirurgia vitreoretinica (fibbia sclerale, vitrectomia pars plana, recupero di un nucleo lasciato cadere o lenti intraoculari, neurotomia ottica radiale, sheathotomia, procedure ciclodestruttive o interventi multipli di filtraggio [due o più]) o qualsiasi altra chirurgia oculare nell'occhio di studio. Questo criterio non si applica ai partecipanti al rollover dal PYC-001-101;
7. Entro tre mesi prima del giorno di studio -1, avere il posizionamento di un impianto Ozurdex®. Questo criterio non si applica ai partecipanti al rollover dal PYC-001-101;
8. Entro tre anni prima del giorno di studio -1, avere il posizionamento degli impianti Retisert® degli impianti ILUVIEN®. Questo criterio non si applica ai partecipanti al rollover dal PYC-001-101;
9. Hanno opacità dei media oculari o scarsa dilatazione pupillare che proibisce la valutazione oftalmica o la fotografia di qualità, come valutato dal PI nell'occhio dello studio;
10. Edema maculare (fluido intraretinico, sub-retinico o di altro tipo) nell'occhio dello studio che richiede un trattamento.
11. Storia di uveite ricorrente (infiammazione oculare idiopatica o immunitaria) o attiva;
12. Hanno usato entro 30 giorni dalla visita di screening o sta usando qualsiasi farmaco studiato o farmaco da banco come idebenone o vitamina B6 o un dispositivo che, secondo l'opinione del PI o dello sponsor, potrebbe influenzare il nervo ottico e/o influenzare la visione funzionale o la funzione visiva durante il periodo di studio. Verrà presa una decisione caso per caso dal PI in consultazione con lo sponsor. La partecipazione agli studi osservazionali è consentita in base alla discrezione PI e alla consultazione con il rappresentante medico dello sponsor. È consentita la partecipazione a PYC-001-101;
13. I farmaci da banco come CoQ10 e altri utilizzo nutraceutico richiederanno un lavaggio di cinque emivite prima della visita di base. I partecipanti potrebbero aver bisogno di smettere di assumere il farmaco per la durata dello studio in base alla discrezione del medico e in consultazione con il monitor medico;
14. Avere una storia recente (<6 mesi) o attuale consumo eccessivo di droghe ricreative o alcol, secondo l'opinione del PI. L'uso eccessivo di alcol è definito come un consumo regolare di> 10 bevande standard a settimana o> 4 bevande standard al giorno, dove una bevanda standard è definita come 10 grammi di alcol puro;
15. Test del respiro alcolico positivo valutato allo screening, e il giorno di studio -1 e giorno di studio 1;
16. Droghe di abuso di urina positive come valutate allo screening e il giorno di studio -1 e il giorno di studio 1;
17. Qualsiasi patologia retinica diversa dall'ADOA o da qualsiasi altra condizione o terapia precedente che, secondo l'opinione del PI, renderebbe il volontario inadatto a questo studio, inclusa l'incapacità di cooperare pienamente con i requisiti del protocollo di studio o la probabilità di non conformità con eventuali requisiti di studio;
18. Presenza di malattia o patologia che, per investigatore, includono sintomi e/o trattamenti associati che possono alterare la funzione visiva. Ad esempio, tumori o patologia del sistema nervoso centrale, inclusa la sclerosi multipla;
19. Test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana, virus dell'epatite B o C;

20. Risultati clinicamente significativi nei test di chimica clinica, ematologia, coagulazione e analisi delle urine durante lo screening, definiti come:

    • Alanina transaminasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST)> 2 × Limite superiore della normale (ULN) o bilirubina> 1,5 × ULN (a meno che il paziente non abbia la sindrome di Gilbert);
    • Tasso di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min/1,73 m2; Livello HbA1c ≥7,0%;
    • Rapporto internazionale normalizzato ≥1.2;
    • Emoglobina <10 g/dL, piastrine <100.000/μL e globuli bianchi all'interno dell'intervallo normale;
    • Anomalie clinicamente significative nell'analisi delle urine.