Sikkerhed ved enkelt- og gentagelsesdosis af PYC-001 øjeninjektioner hos mennesker med autosomal dominerende optisk atrofi (PYC-001-CL-102)

Inkluderingskriterier:

1. Skal give skriftligt informeret samtykke inden nogen undersøgelsesrelateret aktivitet udføres og skal være i stand til at forstå undersøgelsens fulde karakter og formål, herunder mulige risici og bivirkninger;
2. Voksne mænd og kvinder i alderen 18 år og derover ved screening;
3. Kropsmasseindeks ≥18,0 og ≤32,0 kg/m2, med en kropsvægt ≤100 kg ved screening;
4. Har en nylig (inden for fem år) genetisk diagnose af OPA1-mutationsassocieret (haploinsufficiens) ADOA og/eller bekræftet diagnose under screening, som bestemt af PI. I tilfælde af kompleks mutationsprofil bestemmes støtteberettigelse i samråd med sponsoren. Rollover-deltagere er fritaget for dette kriterium, da deres genetiske diagnose blev bekræftet i PYC-001-101;
5. Behandling naive deltagere med bedst korrigeret synsstyrke (BCVA) på mellem ≤20/40 (≤70 tidlig behandling af diabetisk retinopati-undersøgelse [ETDRS] bogstaver) og ≥20/200 (≥35 ETDRS-breve). Hvis begge øjne opfylder disse kriterier for støtteberettigelse, vil øjet med bedre fiksering eller bedre vision som bestemt af PI i samråd med sponsoren blive valgt som undersøgelsesøjet, og det andet øje vil blive betegnet som det stipendiat. PYC-001-101-deltagere er fritaget for dette kriterium og vil have det samme undersøgelsesøj og kolleger som bestemt i PYC-001-101;

6. Behandling naive deltagere (deltagere fra PYC-001-101 er fritaget for dette kriterium) med mildt til moderat synsfelttab og nethinde nervefiberlag (RNFL) tab i undersøgelsesøjet kun som bestemt af Spectralis Glaucoma Module Premium Edition (GMPE) RNFL & Visuel Field Structure Data (MAP), defineret som:

   1. Mild sygdom = RNFL -abnormiteter (uden for normal rækkevidde) i højst en af ​​seks sektorer;
   2. Moderat sygdom = RNFL -abnormiteter (uden for det normale interval) i højst tre af seks sektorer;
   3. Alvorlig sygdom = RNFL -abnormiteter (uden for normal rækkevidde) i fire af seks sektorer;
   4. Avanceret sygdom = RNFL abnormaliteter (uden for normal rækkevidde) i seks af seks sektorer;

7. Medicinsk sund (efter PI's mening), som bestemt af medicinsk historie før studiet, og uden klinisk betydelige abnormiteter, herunder (vurderinger kan gentages efter PI's skøn, hvis en værdi uden for rækkevidden er bestemt til at være fejlagtig):

   1. Fysisk undersøgelse uden klinisk relevante fund;
   2. Systolisk blodtryk (BP) i området fra 90 til 160 mmHg og diastolisk BP i området fra 50 til 95 mmHg efter fem minutter i siddende eller liggende eller semi-supine position;
   3. Hjerterytme (HR) i området 45 til 110 bpm efter fem minutters hvile i siddende eller liggende eller semi-supine position;
   4. Kropstemperatur (tympanisk), mellem 35,5 ° C og 37,7 ° C;
   5. Ingen klinisk signifikante fund inden for klinisk kemi, hæmatologi, koagulation og urinalysetest ved screening.

8. Kvindelige deltagere skal være af ikke-barnets potentiale, dvs. kirurgisk steriliseret (hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi mindst seks uger før screeningsbesøget) eller postmenopausal (hvor postmenopausal er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden alternativ medicinsk årsag og en follicle stimulerer hormonen Status pr. Lokal laboratorieretningslinjer). Kvinder, der modtager hormonudskiftningsterapi (HRT), kan overvejes til optagelse, hvis behovet for HRT ikke er nogen anden medicinsk grund end at behandle symptomer forbundet med overgangsalderen. Hvis kvindelige deltagere er af det fødedygtige potentiale, skal de:

   1. Har en negativ graviditetstest ved screeningsbesøg og på studiedagen -1;
   2. Enig om ikke at forsøge at blive gravid eller donere OVA fra underskrivelsen af ​​samtykkeformularen indtil mindst 130 dage efter den endelige IVT-dosisadministration af PYC-001;
   3. Enig om at bruge tilstrækkelig prævention (defineret som anvendelse af et kondom af den mandlige partner kombineret med anvendelse af en meget effektiv metode til prævention fra en måned før screening indtil mindst 130 dage efter den endelige IVT-dosisadministration af PYC-001, hvis ikke udelukkende i et samme køn forhold eller abstinent som en begået livsstil.

9. Mandlige deltagere skal:

   1. Enig om ikke at donere sæd fra at underskrive samtykkeformularen indtil mindst 190 dage efter den endelige IVT-dosisadministration af PYC-001;
   2. Hvis du deltager i samleje med en kvindelig partner, der kunne blive gravid, skal du blive enige om at bruge tilstrækkelig prævention (defineret som brug af et kondom kombineret med anvendelse af en meget effektiv metode til prævention ved underskrivelse af samtykkeformularen indtil mindst 190 dage efter den endelige IVT-dosisadministration af PYC-001;
   3. Hvis du deltager i samleje med en kvindelig partner, der ikke er af det fødedygtige potentiale eller en partner af samme køn, skal du blive enige om at bruge et kondom fra at underskrive samtykkeformularen indtil mindst 190 dage efter den endelige IVT-dosisadministration af PYC-001 og;
10. Villig og i stand til at overholde

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager har en kendt allergi over for PYC-001 eller nogen af ​​dens excipienser;
2. Demonstrerede klinisk signifikante co-morbiditeter, som efter PI's mening ville forstyrre deltagerens evne til at deltage i undersøgelsen og/eller forvirre undersøgelsesresultater;
3. Kvinder, der ammer eller planlægger at amme;
4. Baseret på nylige (inden for fem år efter screening [for Rollover PYC-001-101-deltagere, inden for fem år efter indtræden i PYC-001-101]) genetisk test, har deltageren mutationer i gener, der forårsager ADOA, bortset fra OPA1 (for eksempel i tilfælde af dominerende negativ adoa og Adoa plus) eller har andre patologiske varianter, der resulterer i en adoa-lignende optiker atrophic pepe o eller adoa plus) eller har andre patologiske forskellige Patologiske genetiske fund, der indikerer tilstedeværelse af yderligere forvirrende okulære sygdomme baseret på omfattende genetisk screening. Kvalificering bestemmes af PI i samråd med sponsoren efter behov;
5. Har modtaget enhver tidligere celle- eller genterapi for en nethindebetingelse, eksklusive deltagelse i undersøgelse PYC-001-101;
6. Inden for tre måneder før studiedagen -1, har der gennemgået enhver vitreoretinal kirurgi (skleral spænde, pars plana vitrektomi, hentning af en faldet kerne eller intraokulær linse, radial optisk neurotomi, kasse i undersøgelsen i undersøgelsen. Dette kriterium gælder ikke for rollover-deltagere fra PYC-001-101;
7. Inden for tre måneder før studiedagen -1, har placering af et Ozurdex® -implantat. Dette kriterium gælder ikke for rollover-deltagere fra PYC-001-101;
8. Inden for tre år før studiedagen -1, har placering af Retisert® af Iluvien® -implantater. Dette kriterium gælder ikke for rollover-deltagere fra PYC-001-101;
9. Har okulær medieopacitet eller dårlig pupillary dilatation, der forbyder øjenvurdering af høj kvalitet eller fotografering, som vurderet af PI i undersøgelsesøjet;
10. Makulært ødem (intraretinal, sub-retinal eller anden væske) i undersøgelsesøjet, der kræver behandling.
11. Historie om tilbagevendende uveitis (idiopatisk eller immunrelateret) eller aktiv okulær betændelse;
12. Har brugt inden for 30 dage efter screeningsbesøget eller bruger ethvert undersøgelsesmedicin eller lægemiddel, der ikke er købt, såsom idebenon eller vitamin B6 eller en enhed, der efter PI eller sponsorens mening kan påvirke synsnerven og/eller påvirke funktionel vision eller visuel funktion i undersøgelsesperioden. En beslutning træffes fra sag til sag af PI i samråd med sponsoren. Deltagelse i observationsundersøgelser er tilladt baseret på PI -skøn og konsultation med sponsorens medicinske repræsentant. Deltagelse i PYC-001-101 er tilladt;
13. Over-the-counter-medikamenter som CoQ10 og anden nutraceutisk anvendelse kræver en udvaskning med fem halveringstider inden baselinebesøg. Deltagerne kan være nødt til at stoppe med at tage lægemidlet i undersøgelsen af ​​undersøgelsen baseret på læge og i samråd med den medicinske monitor;
14. Har en nylig historie (<6 måneder) af eller nuværende overdreven rekreativt stof- eller alkoholbrug efter PI's mening. Overdreven alkoholbrug defineres som et regelmæssigt forbrug af> 10 standarddrikke om ugen eller> 4 standarddrikke om dagen, hvor en standarddrink er defineret som 10 gram ren alkohol;
15. Positiv alkohol åndedrætsprøve som vurderet ved screening og på studiedagen -1 og studiedag 1;
16. Positive urinmedicin af misbrug som vurderet ved screening og på studiedagen -1 og studiedag 1;
17. Enhver anden nethindepatologi end ADOA eller nogen anden tilstand eller forudgående terapi, der efter PI's mening ville gøre frivilligheden uegnet til denne undersøgelse, herunder manglende evne til at samarbejde fuldt ud med kravene i undersøgelsesprotokollen eller sandsynligheden for manglende overholdelse af nogen undersøgelseskrav;
18. Tilstedeværelse af sygdom eller patologi, der pr. Undersøger inkluderer symptomer og/eller de tilknyttede behandlinger, der kan ændre visuel funktion. For eksempel kræftformer eller patologi i centralnervesystemet, herunder multipel sklerose;
19. Positiv test for human immundefektvirus, hepatitis B eller C -virus;

20. Klinisk signifikante fund inden for klinisk kemi, hæmatologi, koagulation og urinalysetest ved screening, defineret som:

    • Alanintransaminase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST)> 2 × øvre grænse for normal (ULN) eller bilirubin> 1,5 × ULN (medmindre patienten har Gilberts syndrom);
    • Estimeret glomerulær filtreringshastighed <60 ml/min/1,73 m2; HbA1c -niveau ≥7,0%;
    • Internationalt normaliseret forhold ≥1,2;
    • Hemoglobin <10 g/dL, blodplader <100.000/μL og hvide blodlegemer inden for det normale interval;
    • Klinisk signifikante abnormiteter i urinanalysen.