Segurança da dose única e repetida de injeções oculares PYC-001 em pessoas com atrofia óptica autossômica dominante (PYC-001-CL-102)

Critérios de inclusão:

1. Deve dar um consentimento informado por escrito antes que qualquer atividade relacionada ao estudo seja realizada e deve ser capaz de entender toda a natureza e o objetivo do estudo, incluindo possíveis riscos e efeitos adversos;
2. Homens e mulheres adultos, com 18 anos ou mais na triagem;
3. Índice de massa corporal ≥18,0 e ≤32,0 kg/m2, com peso corporal ≤100 kg na triagem;
4. Ter um diagnóstico genético recente (dentro de cinco anos) de ADOA associado à mutação OPA1 (haploinsuficiência) e/ou diagnóstico confirmado durante a triagem, conforme determinado pelo PI. Em caso de perfil de mutação complexa, a elegibilidade será determinada em consulta com o patrocinador. Os participantes da rolagem estão isentos desse critério, pois seu diagnóstico genético foi confirmado no PYC-001-101;
5. Tratamento participantes ingênuos com acuidade visual mais corrigida (BCVA) entre ≤20/40 (≤70 tratamento precoce do estudo de retinopatia diabético [ETDRS] letras) e ≥20/200 (≥35 letras de ETDRS). Se ambos os olhos atenderem a esse critério de elegibilidade, o olho com melhor fixação ou melhor visão, conforme determinado pelo PI, em consulta com o patrocinador, será selecionado, pois o olho de estudo e o outro olho serão designados como os olhos. Os participantes do PYC-001-101 estão isentos desse critério e terão o mesmo olho de estudo e o olho, conforme determinado no PYC-001-101;

6. Participantes ingênuos de tratamento (participantes do PYC-001-101 estão isentos desse critério) com perda de campo visual leve a moderada e perda de camada de fibra nervosa (RNFL) no olho do estudo apenas conforme determinado pelos dados da função do módulo de glaucoma espectralis (GMPE) RNFL & Visual Fourning Função da estrutura da estrutura de campo (mapa), o mapa (mapa).

   1. Doença leve = anormalidades RNFL (intervalo normal externo) em não mais que um dos seis setores;
   2. Doença moderada = anormalidades de RNFL (intervalo normal externo) em não mais que três dos seis setores;
   3. Doença grave = anormalidades de RNFL (intervalo normal externo) em quatro dos seis setores;
   4. Doença avançada = anormalidades RNFL (intervalo normal externo) em seis dos seis setores;

7. Medicamente saudável (na opinião do PI), conforme determinado pelo histórico médico pré-estudo e sem anormalidades clinicamente significativas, incluindo (as avaliações podem ser repetidas a critério do PI se um valor fora de alcance for determinado como erroneamente):

   1. Exame físico sem nenhum achado clinicamente relevante;
   2. Pressão arterial sistólica (PA) na faixa de 90 a 160 mmHg e PA diastólica na faixa de 50 a 95 mmHg após cinco minutos em posição sentada ou supina ou semi-supina;
   3. A freqüência cardíaca (FC) na faixa de 45 a 110 bpm após cinco minutos de descanso em posição sentada ou supina ou semi-supina;
   4. Temperatura corporal (timpânica), entre 35,5 ° C e 37,7 ° C;
   5. Não há achados clinicamente significativos nos testes clínicos de química, hematologia, coagulação e análise de urina na triagem.

8. Female participants must be of non-childbearing potential, ie, surgically sterilized (hysterectomy, bilateral salpingectomy, bilateral oophorectomy at least six weeks before the screening visit) or postmenopausal (where postmenopausal is defined as no menses for 12 months without an alternative medical cause and a follicle stimulating hormone [FSH] level consistent with postmenopausal status, por diretrizes do laboratório local). As fêmeas que recebem terapia de reposição hormonal (TRH) podem ser consideradas para inclusão se a necessidade de TRH não for a outra razão médica senão tratar os sintomas associados à menopausa. Se as participantes do sexo feminino têm potencial para a gravidez, elas devem:

   1. Faça um teste de gravidez negativo na visita de triagem e no dia do estudo -1;
   2. Concorde em não tentar engravidar ou doar óvulos de assinar o formulário de consentimento até pelo menos 130 dias após a administração final da dose de IVT do PYC-001;
   3. Concorde em usar a contracepção adequada (definida como o uso de um preservativo pelo parceiro masculino combinado com o uso de um método de contracepção altamente eficaz de um mês antes da triagem até pelo menos 130 dias após a administração final da dose de IVT do Pyc-001, se não exclusivamente em um relacionamento entre pessoas do mesmo sexo ou abstenção como um estilo de vida comprometido.

9. Os participantes do sexo masculino devem:

   1. Concorde em não doar esperma de assinar o formulário de consentimento até pelo menos 190 dias após a administração final da dose de IVT do PYC-001;
   2. Se se engajar em relações sexuais com uma parceira que pode engravidar, concorda em usar contracepção adequada (definida como o uso de um preservativo combinado com o uso de um método de contracepção altamente eficaz de assinar o formulário de consentimento até pelo menos 190 dias após a administração final de dose de IVT do PYC-001;
   3. Se se envolverem em relações sexuais com uma parceira que não tem potencial para a gravidez ou um parceiro do mesmo sexo, concorda em usar um preservativo de assinar o formulário de consentimento até pelo menos 190 dias após a administração final da dose de IVT do PYC-001 e;
10. Disposto e capaz de cumprir

Critérios de exclusão:

1. O participante tem uma alergia conhecida ao PYC-001 ou a qualquer um de seus excipientes;
2. Demonstrou-se comorbidades clinicamente significativas, que, na opinião do PI, interfeririam na capacidade do participante de participar do estudo e/ou dos resultados do estudo de confusão;
3. Fêmeas que estão amamentando ou planejando amamentar;
4. Based on recent (within five years of screening [for rollover PYC-001-101 participants, within five years of entry into PYC-001-101]) genetic testing, the participant has mutations in genes that cause ADOA, other than OPA1 (for example in case of dominant negative ADOA and ADOA Plus) or has other pathological variants that result in an ADOA-like optic atrophic phenotype or other pathologic genetic Achados indicando presença de doenças oculares de confusão adicionais com base em triagem genética abrangente. A elegibilidade será determinada pelo PI em consulta com o patrocinador, conforme necessário;
5. Receberam qualquer terapia celular ou genética anterior para uma condição da retina, excluindo a participação no estudo PYC-001-101;
6. Dentro de três meses antes do dia do estudo -1, passaram por qualquer cirurgia vitreorretiniana (fivela escleral, pars plana vitrectomy, recuperação de um núcleo caído ou lente intra -ocular, neurotomia óptica radial, baipotomia, procedimentos de ciclodestrutura ou misturas múltiplas de filtração [dois ou mais) ou qualquer outra coisa. Este critério não se aplica aos participantes da rolagem do PYC-001-101;
7. Três meses antes do dia do estudo, possui a colocação de um implante Ozurdex®. Este critério não se aplica aos participantes da rolagem do PYC-001-101;
8. Três anos antes do Dia do Estudo -1, faça com que a colocação do Retisert® dos implantes ILuvien®. Este critério não se aplica aos participantes da rolagem do PYC-001-101;
9. Tenha opacidade da mídia ocular ou dilatação pupilar pobre que proíbe a avaliação ou fotografia oftálmica de qualidade, avaliada pelo PI no olho do estudo;
10. Edema macular (intraretiniano, sub-retiniano ou outro fluido) no olho de estudo que requer tratamento.
11. História da uveíte recorrente (idiopática ou imune relacionada) ou inflamação ocular ativa;
12. Utilizou-se dentro de 30 dias após a visita de triagem ou está usando qualquer medicamento investigacional ou medicamento sem receita, como idebenona ou vitamina B6 ou um dispositivo que, na opinião do PI ou patrocinador, pode afetar o nervo óptico e/ou influenciar a visão funcional ou a função visual durante o período do estudo. Uma decisão será tomada caso a caso pelo PI em consulta com o patrocinador. A participação em estudos observacionais é permitida com base na discrição e consulta do PI com o representante médico do patrocinador. A participação no PYC-001-101 é permitida;
13. Medicamentos sem receita como CoQ10 e outro uso nutracêutico exigirão uma lavagem por cinco meias-vidas antes da visita de linha de base. Os participantes podem precisar parar de tomar o medicamento durante a duração do estudo com base na discrição médica e em consulta com o monitor médico;
14. Ter uma história recente (<6 meses) de ou atual uso excessivo de drogas ou álcool, na opinião do PI. O uso excessivo de álcool é definido como consumo regular de> 10 bebidas padrão por semana ou> 4 bebidas padrão por dia, onde uma bebida padrão é definida como 10 gramas de álcool puro;
15. Teste positivo de respiração do álcool, avaliado na triagem e no dia do estudo -1 e no dia 1 do estudo;
16. Drogas de abuso da urina positiva, avaliadas na triagem e no dia do estudo -1 e no Dia 1 do Estudo;
17. Qualquer patologia da retina que não seja ADOA ou qualquer outra condição ou terapia anterior que, na opinião do PI, tornaria o voluntário inadequado para este estudo, incluindo a incapacidade de cooperar totalmente com os requisitos do protocolo do estudo ou a probabilidade de não conformidade com qualquer requisito de estudo;
18. A presença de doença ou patologia que, por investigador, inclui sintomas e/ou os tratamentos associados que podem alterar a função visual. Por exemplo, câncer ou patologia do sistema nervoso central, incluindo esclerose múltipla;
19. Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite B ou C;

20. Achados clinicamente significativos em testes clínicos de química, hematologia, coagulação e análise de urina na triagem, definida como:

    • A alanina transaminase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST)> 2 × limite superior do normal (ULN) ou bilirrubina> 1,5 × ULN (a menos que o paciente tenha a síndrome de Gilbert);
    • Taxa estimada de filtração glomerular <60 ml/min/1.73 m2; Nível de HbA1c ≥7,0%;
    • Relação normalizada internacional ≥1,2;
    • hemoglobina <10 g/dL, plaquetas <100.000/μl e glóbulos brancos dentro da faixa normal;
    • Anormalidades clinicamente significativas na análise da urina.