Prevalens av konstitusjonell mismatch-reparasjonsmangel blant mistenkt nevrofibromatose type 1/Legius syndrom barn uten en malignitet og uten en NF1 eller SPRED1 mutasjon (CMMRD in NF1)

Hyppighet av konstitusjonell mismatch-reparasjonsmangel blant mistenkte nevrofibromatose type 1-pasienter uten en NF1-mutasjon Constitutional mismatch repair deficiency (CMMRD) er en sjelden arvelig tilstand. Personer med CMMRD har en ekstraordinær høy risiko for å utvikle en ondartet svulst i barne- eller ungdomsårene. Nesten alle kjente CMMRD-pasienter utviklet en malignitet i løpet av de tre første tiårene av livet og oftest i (tidlig) barndom. Siden tidlig oppdagelse av kreft forbedrer sjansene for å overleve, bør disse pasientene inkluderes fra tidlig barndom i intensive kreftovervåkingsprotokoller. Vanligvis diagnostiseres pasienter med CMMRD bare når de utvikler sin første ondartede svulst.

Mange barn med CMMRD viser allerede før utbruddet av de første ondartede svulstene kliniske tegn som kan tjene som et tegn på denne alvorlige tilstanden. Ofte viser CMMRD-pasienter hudflekker med melkekaffe-lignende farge, kalt café au lait maculae (CALM), som er veldig typiske for en annen arvelig tilstand kalt neurofibromatosis type 1 (NF1). NF1, som er mye hyppigere enn CMMRD, fører også til tumorutvikling. Men NF1-svulster er vanligvis godartede og NF1-barn trenger andre, mindre strenge, tumorovervåkingsprogrammer enn CMMRD-pasienter. Et barn med >5 CALM er mistenkt for å ha NF1. Men hvis denne diagnosen ikke kan bekreftes ved identifisering av den kausative genetiske endringen (NF1-mutasjon), er CMMRD en mulig, men antagelig sjelden, alternativ (= differensial) diagnose. Derfor diskuterer humangenetikere og barneleger internasjonalt om disse barna bør testes for CMMRD. Diagnostisering av CMMRD i denne situasjonen vil gjøre det mulig å tilby passende kreftovervåkingsprotokoller til disse pasientene før de utvikler sin første ondartede svulst. Imidlertid kan CMMRD-testing i denne situasjonen også forårsake vanskeligheter. Genetisk testing kan for eksempel gi et tvetydig resultat, som verken kan bekrefte eller utelukke CMMRD. Et slikt resultat vil skape stor usikkerhet om riktig behandling av pasienten. Det vil ikke være klart om intensiv kreftovervåking, som kan være svært belastende for pasienten og familien, bør brukes eller ikke. Slike potensielle ulemper ved (med hensyn til tumorutvikling) prediktiv CMMRD-testing taler mer mot testing når sjansene for å identifisere CMMRD hos en pasient og følgelig oppnå en fordel for pasienten er lave. Men foreløpig er frekvensen av CMMRD-pasienter blant mistenkte NF1-pasienter uten en forårsakende NF1-mutasjon ukjent.

Målet med dette prosjektet er å få et pålitelig estimat på frekvensen av differensialdiagnosen CMMRD hos barn med NF1-tegn hvor diagnosen NF1 ikke kan bekreftes. Denne informasjonen er nødvendig for å evaluere og vekte fordelene og potensielle ulempene ved CMMRD-testing hos disse barna. Å kjenne denne frekvensen er også viktig for passende genetisk veiledning av risikobarn og deres foreldre.