Prävalenz des konstitutionellen Mismatch-Repair-Mangels bei Kindern mit Verdacht auf Neurofibromatose Typ 1/Legius-Syndrom ohne Malignität und ohne NF1- oder SPRED1-Mutation (CMMRD in NF1)

Häufigkeit des konstitutionellen Mismatch-Repair-Mangels bei Patienten mit Verdacht auf Neurofibromatose Typ 1 ohne NF1-Mutation Der konstitutionelle Mismatch-Repair-Mangel (CMMRD) ist eine seltene Erbkrankheit. Personen mit CMMRD haben ein außerordentlich hohes Risiko, im Kindes- oder Jugendalter einen bösartigen Tumor zu entwickeln. Nahezu alle bekannten CMMRD-Patienten entwickelten innerhalb der ersten drei Lebensjahrzehnte und am häufigsten in der (frühen) Kindheit eine bösartige Erkrankung. Da Krebsfrüherkennung die Überlebenschancen verbessert, sollten diese Patienten von frühester Kindheit an in intensive Krebsüberwachungsprotokolle einbezogen werden. Typischerweise wird CMMRD bei Patienten erst dann diagnostiziert, wenn sie ihren ersten bösartigen Tumor entwickeln.

Viele Kinder mit CMMRD zeigen bereits vor dem Auftreten des ersten bösartigen Tumors klinische Anzeichen, die als Wegweiser für diese schwere Erkrankung dienen können. Häufig zeigen CMMRD-Patienten Hautflecken von milchkaffeeähnlicher Farbe, die als Café au lait maculae (CALM) bezeichnet werden und sehr typisch für eine andere erbliche Erkrankung namens Neurofibromatose Typ 1 (NF1) sind. NF1, das viel häufiger vorkommt als CMMRD, führt ebenfalls zur Tumorentstehung. Aber NF1-Tumoren sind in der Regel gutartig, und NF1-Kinder benötigen andere, weniger strenge Tumorüberwachungsprogramme als CMMRD-Patienten. Bei einem Kind mit >5 CALM besteht der Verdacht auf NF1. Kann diese Diagnose jedoch nicht durch Identifizierung der ursächlichen genetischen Veränderung (NF1-Mutation) bestätigt werden, ist CMMRD eine mögliche, aber vermutlich seltene, alternative (= Differenzial-) Diagnose. Daher diskutieren Humangenetiker und Kinderärzte international, ob diese Kinder auf CMMRD getestet werden sollten. Die Diagnose von CMMRD in dieser Situation würde es ermöglichen, diesen Patienten geeignete Krebsüberwachungsprotokolle anzubieten, bevor sie ihren ersten bösartigen Tumor entwickeln. CMMRD-Tests in dieser Situation können jedoch auch Schwierigkeiten verursachen. Gentests können beispielsweise ein zweideutiges Ergebnis liefern, das eine CMMRD weder bestätigen noch ausschließen kann. Ein solches Ergebnis würde eine große Unsicherheit hinsichtlich der angemessenen Behandlung des Patienten hervorrufen. Es wäre nicht klar, ob eine intensive Krebsüberwachung, die für den Patienten und die Familie sehr belastend sein kann, angewendet werden sollte oder nicht. Solche potenziellen Nachteile (in Bezug auf die Tumorentwicklung) einer prädiktiven CMMRD-Testung sprechen eher gegen eine Testung, wenn die Chancen gering sind, CMMRD bei einem Patienten zu erkennen und folglich einen Nutzen für den Patienten zu erzielen. Aber derzeit ist die Häufigkeit von CMMRD-Patienten unter NF1-verdächtigen Patienten ohne ursächliche NF1-Mutation unbekannt.

Ziel dieses Projektes ist es, eine verlässliche Einschätzung zur Häufigkeit der Differentialdiagnose CMMRD bei Kindern mit NF1-Symptomen zu erhalten, bei denen die Diagnose NF1 nicht bestätigt werden kann. Diese Informationen werden benötigt, um die Vorteile und potenziellen Nachteile von CMMRD-Tests bei diesen Kindern zu bewerten und abzuwägen. Die Kenntnis dieser Häufigkeit ist auch wichtig für eine angemessene genetische Beratung von Risikokindern und ihren Eltern.