Ulike G-CSF-regimer for å forhindre infeksjon under kjemoterapi

1. Febril nøytropeni Febril nøytropeni er en alvorlig bivirkning av kreftbehandling. Febril nøytropeni disponerer for alvorlige og noen ganger livstruende infeksjoner. Med tanke på alvoret blir flertallet av pasienter med febril nøytropeni innlagt på sykehus for behandling med intravenøs antibiotika. Dermed kan kjemoterapi-indusert febril nøytropeni resultere i død, økte sykehusinnleggelser og intravenøs antibiotikabruk. I tillegg kan det føre til betydelige kjemoterapidosemodifikasjoner, noe som teoretisk sett kan være bekymringsfullt for behandlinger med kurativ hensikt. Det er klart at forebygging av kjemoterapi-indusert febril nøytropeni er en medisinsk prioritet.

2 Profylakse av febril nøytropeni For å forhindre kjemoterapirelatert febril nøytropeni har profylakse med antibiotika og granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) vist seg effektiv [1-3]. Bruken av G-CSF ble vist å forkorte varigheten av nøytropeni, noe som resulterte i en reduksjon av forekomsten av febril nøytropeni, sykehusinnleggelse og bruk av intravenøse terapeutiske antibiotika med omtrent 50 %. .Antibiotika kan imidlertid føre til utvikling av mikrobiell resistens. G-CSF har bare få bivirkninger, men er dyrt. Tidligere retningslinjer anbefalte primær G-CSF-profylakse for å forhindre febril nøytropeni, men kun for pasienter med betydelig risiko for febril nøytropeni (mer enn 40 %). I 2006 konkluderte oppdaterte G-CSF-retningslinjer med at primær G-CSF-profylakse har kliniske fordeler for og bør tilbys til pasienter med mer enn 20 % risiko for febril nøytropeni.

De fleste av de nylige EORTC-evaluerte bevisene indikerer at primær og sekundær G-CSF-profylakse ikke hadde noen signifikant innvirkning på overlevelse, til tross for at G-CSF-profylakse gjorde det mulig å opprettholde kjemoterapidose og doseintensitet. I GEICAM 9805-studien førte ikke primær G-CSF-støtte til forbedret mediandoseintensitet eller kumulativ dose sammenlignet med sekundær G-CSF-profylakse, selv om prosentandelen av pasienter som fullførte seks behandlingssykluser økte betydelig.

3. Utviklingen i adjuvant behandling av brystkreft Etter introduksjonen av taxaner i behandlingen av avansert brystkreft på slutten av nittitallet, har disse midlene nå også blitt introdusert i (neo) adjuvant setting. Mange adjuvante studier med positivt utfall har nylig blitt rapportert.

Basert på tilgjengelige data med mange positive og få negative studier, kan man vurdere bruken av taxaner som standardbehandling i adjuvant setting ved nodepositiv brystkreft, selv om den foretrukne tidsplanen, samtidig eller sekvensiell, med eller uten dose-fortetting , må avklares fra pågående forsøk.

Martin et al. rapport om resultatene av en randomisert adjuvant studie som sammenligner TAC med FAC for N0 brystkreftpasienter med høy risiko, GEICAM 9805 studien. Sammenligninger rapporteres for toksisitet og livskvalitet. Bare sekundær G-CSF-profylakse var tillatt eller til og med obligatorisk etter en episode med febril nøytropeni. Etter en protokollendring fikk pasienter i TAC-armen primær G-CSF-profylakse. Så, i tillegg til den planlagte sammenligningen på forhånd av TAC versus FAC, rapporteres den ikke-planlagte sammenligningen av TAC-pre versus TAC-post endring. Denne sammenligningen er veldig interessant, siden det så vidt vi vet er den første sammenligningen av primær versus sekundær G-CSF-profylakse som noen gang er rapportert. Bruk av primær G-CSF-profylakse reduserte signifikant forekomsten av febril nøytropeni assosiert med TAC-kjemoterapi. Prosentandelen av pasienter med febril nøytropeni i en eller flere sykluser var 24,6 % og 6,5 % i henholdsvis TAC-pre og TAC-post. Merk at i TAC-pre-gruppen hadde 71,1 % av pasientene mottatt sekundær G-CSF-profylakse i løpet av gjennomsnittlig 4 behandlingssykluser. I FAC-gruppen hadde bare 2,3 % av pasientene febril nøytropeni i henhold til protokolldefinisjonen.

Så, kombinert bruk av antracykliner og taxaner kommer med betydelig økt risiko for febril nøytropeni. Perez konkluderte i en lederartikkel i New England Journal of Medicine at på grunnlag av tilgjengelige data kan man vurdere TAC (docetaxel, adriamycin, cyklofosfamid) for å være en standard for omsorg, i likhet med det dosetette regimet av doksorubicin og cyklofosfamid. etterfulgt av paklitaksel, for pasienter med nodepositiv brystkreft. Med dette regimet er profylaktisk vekstfaktorstøtte nødvendig for å lindre myelosuppresjon og febril nøytropeni.

4. Konsekvenser for helsekostnader Vi har nylig rapportert at selv for pasienter med en betydelig risiko for febril nøytropeni, vil primær G-CSF-profylakse medføre betydelige ekstrakostnader i Nederland: i gjennomsnitt € 5 123 per pasient som har en grunnlinjerisiko på febril nøytropeni på 32 %. De oppdaterte retningslinjene og endringene i daglig klinisk praksis vil ha en betydelig innvirkning på helsevesenets ressurser. I Nederland vil flere tusen pasienter med mange tumortyper trenge primær G-CSF-profylakse, noe som fører til en kostnadsøkning på minst € 10-20 millioner per år.

5. Begrunnelse for denne studien Det er vist at det er høyere risiko for febril nøytropeni for den første kjemoterapisyklusen sammenlignet med påfølgende sykluser hos småcellet lungekreftpasienter. Også ved avansert brystkreft forekommer flertallet av de første observerte episodene med febril nøytropeni i de første cellegiftsyklusene. Med primær G-CSF-profylakse er det absolutte nøytrofilantallet mindre dypt og av kortere varighet i senere sykluser sammenlignet med den første syklusen. Dette kan tyde på at det kan være en primende effekt av G-CSF til påfølgende sykluser, noe som understreker at administrering av G-CSF tidlig i behandlingsforløpet kan være viktig.

Så, uavhengig av tumortype eller kjemoterapiregime, er risikoen for febril nøytropeni høyest under de to første syklusene med kjemoterapi. Deretter avtar risikoen raskt, og fordelen med G-CSF ser i stor grad ut til å forsvinne.

Så, for å forbedre kostnadseffektiv administrering av primær G-CSF-profylakse, er det berettiget å vurdere om G-CSF-profylakse kan begrenses til de to første kjemoterapisyklusene sammenlignet med dagens praksis med kontinuerlig G-CSF-profylakse.