Různé režimy G-CSF k prevenci infekce během chemoterapie

1. Febrilní neutropenie Febrilní neutropenie je závažným vedlejším účinkem léčby rakoviny. Febrilní neutropenie predisponuje k závažným a někdy život ohrožujícím infekcím. Vzhledem k závažnosti je většina pacientů s febrilní neutropenií přijímána do nemocnice k léčbě intravenózními antibiotiky. Chemoterapií indukovaná febrilní neutropenie tedy může mít za následek smrt, zvýšený počet hospitalizací a nitrožilní užívání antibiotik. Kromě toho může vést k významným úpravám dávky chemoterapie, což může být teoreticky problém při léčbě s kurativním záměrem. Je zřejmé, že prevence febrilní neutropenie vyvolané chemoterapií je lékařskou prioritou.

2 Profylaxe febrilní neutropenie Pro prevenci febrilní neutropenie související s chemoterapií se osvědčila profylaxe antibiotiky a faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF) [1–3]. Ukázalo se, že použití G-CSF zkracuje dobu trvání neutropenie, což vede ke snížení výskytu febrilní neutropenie, hospitalizace a použití intravenózních terapeutických antibiotik přibližně o 50 %. Antibiotika však mohou vést ke vzniku mikrobiální rezistence. G-CSF má jen málo vedlejších účinků, ale je drahý. Předchozí doporučení doporučovala primární profylaxi G-CSF k prevenci febrilní neutropenie, ale pouze u pacientů se značným rizikem febrilní neutropenie (více než 40 %). V roce 2006 aktualizované směrnice G-CSF dospěly k závěru, že primární profylaxe G-CSF má klinický přínos a měla by být nabízena pacientům s více než 20% rizikem febrilní neutropenie.

Většina nedávných důkazů revidovaných EORTC ukazuje, že primární a sekundární profylaxe G-CSF neměla žádný významný dopad na přežití, a to navzdory skutečnosti, že profylaxe G-CSF umožnila zachovat dávku chemoterapie a intenzitu dávky. Ve studii GEICAM 9805 nevedla primární podpora G-CSF ke zlepšení střední intenzity dávky nebo kumulativní dávky ve srovnání se sekundární profylaxií G-CSF, ačkoli se významně zvýšilo procento pacientů, kteří dokončili šest cyklů terapie.

3. Vývoj v adjuvantní léčbě karcinomu prsu Po zavedení taxanů do léčby pokročilého karcinomu prsu na konci devadesátých let byla tato činidla nyní zavedena také v (neo)adjuvantním prostředí. Nedávno bylo hlášeno mnoho adjuvantních studií s pozitivním výsledkem.

Na základě dostupných údajů s mnoha pozitivními a několika negativními studiemi lze zvážit použití taxanů jako standardní péče v adjuvantní léčbě u karcinomu prsu s pozitivními uzlinami, i když preferované schéma, souběžné nebo sekvenční, s nebo bez zhuštění dávky , je třeba objasnit z probíhajících zkoušek.

Martin a kol. referují o výsledcích randomizované adjuvantní studie porovnávající TAC s FAC u vysoce rizikových pacientek s karcinomem prsu N0, studie GEICAM 9805. Uvádí se srovnání toxicity a kvality života. Po epizodě febrilní neutropenie byla povolena nebo dokonce povinná pouze sekundární profylaxe G-CSF. Po změně protokolu dostávali pacienti v rameni TAC primární profylaxi G-CSF. Kromě předem plánovaného srovnání TAC versus FAC je tedy hlášeno neplánované srovnání TAC před změnou oproti TAC po změně. Toto srovnání je velmi zajímavé, protože je to podle našich znalostí vůbec první srovnání primární a sekundární profylaxe G-CSF. Použití primární profylaxe G-CSF významně snížilo výskyt febrilní neutropenie spojené s chemoterapií TAC. Procento pacientů s febrilní neutropenií v jednom nebo více cyklech bylo 24,6 % a 6,5 ​​% v TAC-pre a TAC-post, v daném pořadí. Je třeba poznamenat, že ve skupině TAC-pre 71,1 % pacientů dostalo sekundární profylaxi G-CSF v průměru během 4 cyklů léčby. Ve skupině FAC mělo febrilní neutropenii podle definice protokolu pouze 2,3 % pacientů.

Kombinované použití antracyklinů a taxanů tedy přináší značné zvýšené riziko febrilní neutropenie. Perez dospěl v úvodníku v New England Journal of Medicine k závěru, že na základě dostupných údajů lze TAC (docetaxel, adriamycin, cyklofosfamid) považovat za standard péče, stejně jako dávkově-denzní režim doxorubicinu a cyklofosfamidu. následovaný paklitaxelem u pacientek s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami. Při tomto režimu je nezbytná profylaktická podpora růstovým faktorem ke zmírnění myelosuprese a febrilní neutropenie.

4. Důsledky pro náklady na zdravotní péči Nedávno jsme uvedli, že i u pacientů se značným rizikem febrilní neutropenie je primární profylaxe G-CSF v Nizozemsku spojena se značnými dodatečnými náklady: v průměru 5 123 EUR na pacienta, který má základní riziko febrilní neutropenie 32 %. Aktualizované pokyny a změny v každodenní klinické praxi budou mít významný dopad na naše zdroje zdravotní péče. V Nizozemsku bude několik tisíc pacientů s mnoha typy nádorů vyžadovat primární profylaxi G-CSF, což povede ke zvýšení nákladů o nejméně 10–20 milionů EUR ročně.

5. Odůvodnění této studie Bylo prokázáno, že u pacientů s malobuněčným karcinomem plic existuje vyšší riziko febrilní neutropenie pro první cyklus chemoterapie ve srovnání s následujícími cykly. Také u pokročilého karcinomu prsu se většina prvních pozorovaných epizod febrilní neutropenie vyskytuje v počátečních cyklech chemoterapie. Při primární profylaxi G-CSF je absolutní nejnižší počet neutrofilů v pozdějších cyklech nižší a kratší než v prvním cyklu. To může naznačovat, že může existovat primární účinek G-CSF na následující cykly, přičemž je zdůrazněno, že podávání G-CSF časně v průběhu léčby může být důležité.

Bez ohledu na typ nádoru nebo chemoterapeutický režim je tedy riziko febrilní neutropenie nejvyšší během prvních dvou cyklů chemoterapie. Poté riziko rychle klesá a zdá se, že přínos G-CSF do značné míry mizí.

Aby se tedy zlepšilo nákladově efektivní podávání primární profylaxe G-CSF, je oprávněné posoudit, zda profylaxi G-CSF lze omezit na první dva cykly chemoterapie ve srovnání se současnou praxí kontinuální profylaxe G-CSF.