Kombinasjonsstudie av AZD5069 og Enzalutamid. (ACE)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke og være i stand til å samarbeide med behandling.
2. Alder ≥ 18 år
3. Histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata og med tumorvev tilgjengelig for forskningsanalyse for denne studien. Pasienter som ikke har noen histologisk diagnose må være villige til å gjennomgå en biopsi for å påvise prostataadenokarsinom.
4. Metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft.

5. Dokumentert prostatakreftprogresjon vurdert av etterforskeren med RECIST (v1.1) og PCWG2-kriterier (avsnitt 3.6) med minst ett av følgende kriterier:

   en. Progresjon av bløtvev/visceral sykdom ved RECIST (v1.1) og/eller, b. Progresjon av beinsykdom etter PCWG2 benskanningskriterier og/eller, c. Progresjon av PSA etter PCWG2 PSA-kriterier og/eller, d. Klinisk progresjon med forverrede smerte og behov for palliativ strålebehandling ved benmetastaser.

6. PSA ≥ 10 ng/ml.
7. Mottatt tidligere kastrering ved orkiektomi og/eller pågående behandling med luteiniserende hormonfrigjørende hormonagonist.
8. Pågående androgenmangel med serumtestosteron < 50 ng/dL (<2,0 nM).
9. Villig til å ta biopsier før og etter behandling for å få bevis på mekanisme fra translasjonsstudier. Arkivvev skal være tilgjengelig for forskningsanalyse
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2.
11. Dokumentert vilje til å bruke en effektiv prevensjon mens du deltar i studien og i 6 måneder etter siste behandlingsdose som definert i avsnitt 9.6.
12. Kunne svelge studiemedisinen.
13. Alle anstrengelser bør gjøres for å avbryte bruk av steroider, men opptil 5 mg BD prednisolon (eller tilsvarende) vil bli tillatt.

14. Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene vist nedenfor. Disse målingene må utføres innen en uke (dag -7 til dag 1) før pasienten går i forsøket.

    Laboratorietest Verdi nødvendig Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L Blodplateantall ≥ 100 x 109/L WBC ≥ 3,0 x 109/L Beregnet kreatinin-verdi ≥ 50 m. bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) med mindre Gilberts sykdom er dokumentert. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)

    ≤ 2,5 x (ULN) med mindre hevet på grunn av kjent metastatisk leversykdom, i hvilket tilfelle ≤ 5 x ULN er tillatt

15. Fase I sikkerhetskjøring KUN i kohort Pasienter som har utviklet seg etter enten enzalutamid-, apalutamid-, darolutamid- eller abirateronbehandling (som har mottatt minimum 12 uker med enzalutamid-, apalutamid-, darolutamid- eller abirateronbehandling).
16. Pasienter med histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata som har utviklet seg etter enten enzalutamid, apalutamid eller darolutamid (som har mottatt minimum 12 uker med enzalutamid, apalutamid eller darolutamid) mer enn 6 måneder før inntreden (dagen for oppstart av IMP). Tidligere behandling med abirateron er ikke et eksklusjonskriterie.
17. Pasienter med histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata som har utviklet seg etter enten enzalutamid. apalutamid eller darolutamid (etter å ha mottatt minst 12 uker enzalutamid, apalutamid eller darolutamid) innen 6 måneder før inntreden (dagen for oppstart av IMP). Tidligere behandling med abirateron er ikke et eksklusjonskriterie.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Kirurgi, kjemoterapi eller annen anti-kreftbehandling innen 4 uker før studiestart/randomisering i studien (med unntak av enzalutamid, apalutamid eller darolutamid). Enhver annen behandling for prostatakreft, bortsett fra gonadotropinfrigjørende hormonanalogterapi, slik som progesteron, medroksyprogesteron, progestiner eller 5-alfa-reduktasehemmere, må seponeres minst 2 uker før første dose av studiemedikamentet.

  2. Deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie av en IMP innen 4 uker før prøvestart. Deltakelse i utprøving av lisensierte medisiner er tillatt forutsatt at medisinen ikke er en forbudt samtidig medisinering.

  3. Forutgående begrenset feltstrålebehandling innen 2 uker og bredfeltstrålebehandling innen 4 uker før prøvestart.

  4. Kliniske og/eller biokjemiske bevis på hyperaldosteronisme eller hypopituitarisme.

  5. Anamnese med anfall eller andre disponerende faktorer inkludert, men ikke begrenset til, underliggende hjerneskade, hjerneslag, primære hjernesvulster, hjernemetastaser og leptomeningeal sykdom eller alkoholisme.

  6. Bruk av potente hemmere/induktorer av CYP3A4, CYP2C9 og CYP2C19 bør unngås under forsøket og 4 uker før påbegynt av forsøk.

Samtidig administrering av legemidler som er kjente potente eller moderate CYP3A4-hemmere, potente eller moderate CYP3A4-induktorer (med unntak av enzalutamid), P-gp-substrater med smal terapeutisk indeks, sensitive CYP2B6-substrater, warfarin eller andre kumarinderivater, BCRP-substrater som reduserer blodnøytrofiler, Sevilla-appelsin eller grapefruktprodukter.

Bruk av urtemedisiner under forsøket og 4 uker etterpå. 7. Malaabsorbsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre enteral absorpsjon.

8. Et av følgende hjertekriterier:

• • QT-intervall > 470 msek.
• Klinisk viktige abnormiteter inkludert rytme-, lednings- eller EKG-endringer (venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk).
• Faktorer som disponerer for QT-forlengelse, inkludert hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med forlenget QT-syndrom, uforklarlig plutselig død (under 40) og samtidig medisinering kjent for å forlenge QT-intervallet.
• Koronararteriebypass, angioplastikk, vaskulær stent, hjerteinfarkt, angina eller kongestiv hjertesvikt (NYHA ≥ grad 2) de siste 6 månedene (se vedlegg 4 for NYHA-skala).
• Ukontrollert hypotensjon (systolisk blodtrykk < 90 mmHg og eller diastolisk blodtrykk < 50 mmHg).

• Ukontrollert hypertensjon ved optimal medisinsk behandling 9. Klinisk signifikant historie med leversykdom (Chlid-Pugh B eller C, viral eller annen hepatitt, nåværende alkoholmisbruk eller cirrhose).

  10. Ethvert annet funn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasientene i høy risiko for behandlingskomplikasjoner, f.eks. pasienter med overfølsomhet overfor virkestoffet eller evt. av hjelpestoffene.

  11. Annen malignitet enn prostatakreft innen 5 år etter inntreden i forsøket med unntak av tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom.

  12. Uløst signifikant toksisitet fra tidligere behandling (unntatt alopecia og grad 1 perifer nevropati).

  13. Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer. 14. Pasienter med hovedsakelig småcellet eller nevroendokrin differensiert prostatakreft er ikke kvalifisert.

  15. Immunkompromitterte pasienter. 16. Aktiv eller ukontrollert autoimmun sykdom som krever kortikosteroidbehandling.

  17. Anamnese med tromboembolisk sykdom innen 12 måneder etter oppstart av forsøk.

  18. Med høy risiko på grunn av ikke-malign systemisk sykdom inkludert aktiv infeksjon og enhver alvorlig samtidig sykdom.

  19. Enhver kjent intoleranse overfor enzalutamid, AZD5069 eller noen av bestanddelene

  20. Symptomer på covid-19 og/eller dokumentert covid-19-infeksjon