Badanie skojarzone AZD5069 i enzalutamidu. (ACE)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda i zdolność do współpracy w leczeniu.
2. Wiek ≥ 18 lat
3. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak gruczołu krokowego i tkanka nowotworowa dostępna do analizy badawczej dla tego badania. Pacjenci, którzy nie mają rozpoznania histologicznego, muszą wyrazić chęć poddania się biopsji w celu potwierdzenia gruczolakoraka gruczołu krokowego.
4. Rak gruczołu krokowego oporny na kastrację z przerzutami.

5. Udokumentowana progresja raka gruczołu krokowego, oceniona przez badacza na podstawie kryteriów RECIST (wersja 1.1) i PCWG2 (część 3.6) z co najmniej jednym z następujących kryteriów:

   a. Progresja choroby tkanek miękkich/trzewnej według RECIST (v1.1) i/lub b. Progresja choroby kości według kryteriów skanowania kości PCWG2 i/lub c. Progresja PSA według kryteriów PCWG2 PSA i/lub d. Postęp kliniczny z nasileniem bólu i koniecznością paliatywnej radioterapii przerzutów do kości.

6. PSA ≥ 10 ng/ml.
7. Przeszedł wcześniejszą kastrację przez orchiektomię i/lub był w trakcie leczenia agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący.
8. Trwająca deprywacja androgenów przy stężeniu testosteronu w surowicy < 50 ng/dl (<2,0 nM).
9. Chęć wykonania biopsji przed i po leczeniu w celu uzyskania dowodu mechanizmu z badań translacyjnych. Tkanka archiwalna musi być dostępna do analizy badawczej
10. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
11. Udokumentowana chęć stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas udziału w badaniu i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce leczniczej, jak określono w punkcie 9.6.
12. Możliwość połknięcia badanego leku.
13. Należy dołożyć wszelkich starań, aby zaprzestać stosowania sterydów, ale dozwolone będzie do 5 mg prednizolonu BD (lub odpowiednika).

14. Wskaźniki hematologiczne i biochemiczne mieszczą się w zakresach przedstawionych poniżej. Pomiary te należy wykonać w ciągu jednego tygodnia (od dnia -7 do dnia 1) przed przystąpieniem pacjenta do badania.

    Badanie laboratoryjne Wymagana wartość Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l WBC ≥ 3,0 x 109/l Obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (wartość nieskorygowana) Surowica bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że udokumentowano chorobę Gilberta. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST)

    ≤ 2,5 x (GGN), chyba że został zwiększony z powodu znanej przerzutowej choroby wątroby, w którym to przypadku ≤ 5 x GGN jest dopuszczalne

15. Badanie bezpieczeństwa I fazy TYLKO w kohorcie Pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby po leczeniu enzalutamidem, apalutamidem, darolutamidem lub abirateronem (po leczeniu enzalutamidem, apalutamidem, darolutamidem lub abirateronem przez co najmniej 12 tygodni).
16. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym gruczolakorakiem gruczołu krokowego, u których nastąpiła progresja po zastosowaniu enzalutamidu, apalutamidu lub darolutamidu (otrzymujących enzalutamid, apalutamid lub darolutamid przez co najmniej 12 tygodni) na ponad 6 miesięcy przed włączeniem (dzień rozpoczęcia IMP). Wcześniejsze leczenie abirateronem nie jest kryterium wykluczenia.
17. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym gruczolakorakiem gruczołu krokowego z progresją po zastosowaniu enzalutamidu. apalutamid lub darolutamid (otrzymując co najmniej 12 tygodni enzalutamidu, apalutamidu lub darolutamidu) w ciągu 6 miesięcy przed wjazdem (dzień rozpoczęcia IMP). Wcześniejsze leczenie abirateronem nie jest kryterium wykluczenia.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Operacja, chemioterapia lub inna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania/randomizacją do badania (z wyjątkiem enzalutamidu, apalutamidu lub darolutamidu). Każda inna terapia raka prostaty, inna niż terapia analogami hormonu uwalniającego gonadotropiny, takimi jak progesteron, medroksyprogesteron, progestyny ​​​​lub inhibitory 5-alfa-reduktazy, musi zostać przerwana co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.

  2. Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym IMP w ciągu 4 tygodni przed przystąpieniem do badania. Uczestnictwo w badaniach leków licencjonowanych jest dozwolone pod warunkiem, że lek nie jest zabronionym lekiem towarzyszącym.

  3. Wcześniejsza radioterapia ograniczonego pola w ciągu 2 tygodni i radioterapia szerokiego pola w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.

  4. Kliniczne i/lub biochemiczne dowody hiperaldosteronizmu lub niedoczynności przysadki.

  5. Historia napadów padaczkowych lub innych czynników predysponujących, w tym między innymi leżącego u podstaw urazu mózgu, udaru mózgu, pierwotnych guzów mózgu, przerzutów do mózgu i choroby opon mózgowo-rdzeniowych lub alkoholizmu.

  6. Podczas badania i 4 tygodnie przed włączeniem do badania należy unikać stosowania silnych inhibitorów/induktorów CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19.

Jednoczesne podawanie leków, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (z wyjątkiem enzalutamidu), substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, wrażliwych substratów CYP2B6, warfaryny lub innych pochodnych kumaryny, substratów BCRP które redukują neutrofile we krwi, produkty z sewilskiej pomarańczy lub grejpfruta.

Stosowanie leków ziołowych podczas badania i 4 tygodnie po nim. 7. Zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może zakłócać wchłanianie dojelitowe.

8. Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych:

• • Odstęp QT > 470 ms.
• Klinicznie istotne nieprawidłowości, w tym zmiany rytmu, przewodzenia lub EKG (blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia).
• Czynniki predysponujące do wydłużenia odstępu QT, w tym niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT, niewyjaśniona nagła śmierć (poniżej 40. roku życia) i jednocześnie stosowane leki wydłużające odstęp QT.
• Pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność serca (stopień 2. wg NYHA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy (skala NYHA patrz załącznik 4).
• Niekontrolowane niedociśnienie (skurczowe ciśnienie krwi < 90 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi < 50 mmHg).

• Niekontrolowane nadciśnienie przy optymalnym postępowaniu medycznym 9. Klinicznie istotna choroba wątroby w wywiadzie (Chlid-Pugh B lub C, wirusowe lub inne zapalenie wątroby, aktualne nadużywanie alkoholu lub marskość wątroby).

  10. Wszelkie inne ustalenia dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, które stanowią przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub które mogą wpływać na interpretację wyników lub narażać pacjentów na wysokie ryzyko powikłań leczenia, np. pacjenci z nadwrażliwością na substancję czynną lub jakąkolwiek substancję czynną substancji pomocniczych.

  11. Nowotwór złośliwy inny niż rak prostaty w ciągu 5 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego.

  12. Nierozwiązana znaczna toksyczność wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej stopnia 1).

  13. Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji. 14. Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego z przewagą drobnokomórkowego lub neuroendokrynnego zróżnicowanego raka gruczołu krokowego nie kwalifikują się.

  15. Pacjenci z obniżoną odpornością. 16. Czynna lub niekontrolowana choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia kortykosteroidami.

  17. Historia choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia badania.

  18. W grupie wysokiego ryzyka z powodu niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej, w tym czynnej infekcji i jakiejkolwiek poważnej choroby współistniejącej.

  19. Jakakolwiek znana nietolerancja enzalutamidu, AZD5069 lub któregokolwiek składnika

  20. Objawy COVID-19 i/lub udokumentowane zakażenie COVID-19