AZD5069 与恩杂鲁胺的联合研究。 (ACE)

纳入标准：

1. 书面知情同意并能配合治疗。
2. 年龄 ≥ 18 岁
3. 经组织学证实的前列腺腺癌和肿瘤组织可用于该试验的研究分析。 没有组织学诊断的患者必须愿意接受活检以证明前列腺癌。
4. 转移性去势抵抗性前列腺癌。

5. 由研究者根据 RECIST (v1.1) 和 PCWG2 标准（第 3.6 节）至少满足以下标准之一评估的记录的前列腺癌进展：

   一种。 RECIST (v1.1) 和/或 b. 软组织/内脏疾病的进展。 根据 PCWG2 骨扫描标准和/或，c. 骨病的进展。 根据 PCWG2 PSA 标准和/或，d. PSA 的进展。 疼痛恶化的临床进展和需要对骨转移进行姑息性放疗。

6. PSA ≥ 10 纳克/毫升。
7. 通过睾丸切除术和/或正在进行的促黄体激素释放激素激动剂治疗接受过预先阉割。
8. 血清睾酮 < 50 ng/dL (<2.0 nM) 的持续雄激素剥夺。
9. 愿意进行治疗前和治疗后活检，以从转化研究中获得机制证据。 档案组织必须可用于研究分析
10. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0-2。
11. 记录在参与研究期间以及第 9.6 节中定义的最后一次治疗剂量后 6 个月内使用有效避孕方法的意愿。
12. 能够吞服研究药物。
13. 应尽一切努力停止使用类固醇，但允许使用高达 5mg BD 泼尼松龙（或等效物）。

14. 如下所示范围内的血液学和生化指标。 这些测量必须在患者参加试验前的一周内（第 -7 天到第 1 天）进行。

    实验室测试 所需值 血红蛋白 (Hb) ≥ 9.0 g/dL 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L 血小板计数 ≥ 100 x 109/L WBC ≥ 3.0 x 109/L 计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（未校正值） 血清胆红素≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)，除非有吉尔伯特氏病记录。 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST)

    ≤ 2.5 x (ULN) 除非由于已知的转移性肝病而升高，在这种情况下 ≤ 5 x ULN 是允许的

15. I 期安全性仅在队列中运行在恩杂鲁胺、apalutamide、darolutamide 或阿比特龙治疗后进展的患者（已接受至少 12 周的 enzalutamide、apalutamide、darolutamide 或阿比特龙治疗）。
16. 经组织学证实的前列腺腺癌患者在恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或达洛鲁胺（已接受至少 12 周的恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或达洛鲁胺）治疗后进展超过 6 个月（开始 IMP 之日）。 先前用阿比特龙治疗不是排除标准。
17. 患有经组织学证实的前列腺腺癌且在任一恩杂鲁胺后进展的患者。 进入前 6 个月（开始 IMP 之日）内，apalutamide 或 darolutamide（已接受至少 12 周的恩杂鲁胺、apalutamide 或 darolutamide）。 先前用阿比特龙治疗不是排除标准。

排除标准：

• 1. 在试验进入/随机化进入研究前 4 周内进行手术、化疗或其他抗癌治疗（恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或达洛鲁胺除外）。 除促性腺激素释放激素类似物疗法（如黄体酮、甲羟孕酮、孕激素或 5-α 还原酶抑制剂）外，任何其他前列腺癌疗法都必须在研究药物首次给药前至少 2 周停止。

  2.入组前4周内参加过另一项IMP介入临床试验。 允许参与许可药物的试验，前提是该药物不是禁止的伴随药物。

  3. 进入试验前 2 周内进行过有限视野放疗，4 周内进行过宽视野放疗。

  4. 醛固酮增多症或垂体功能减退症的临床和/或生化证据。

  5. 癫痫病史或其他诱发因素，包括但不限于潜在的脑损伤、中风、原发性脑肿瘤、脑转移和软脑膜疾病或酒精中毒。

  6. 在试验期间和进入试验前 4 周应避免使用 CYP3A4、CYP2C9 和 CYP2C19 的强效抑制剂/诱导剂。

已知强效或中效 CYP3A4 抑制剂、强效或中效 CYP3A4 诱导剂（恩杂鲁胺除外）、具有窄治疗指数的 P-gp 底物、敏感的 CYP2B6 底物、华法林或任何其他香豆素衍生物、BCRP 底物的共同给药认为血中性粒细胞减少的塞维利亚橙或柚子制品。

在试验期间和试验后 4 周使用草药。 7. 吸收不良综合征或其他会干扰肠内吸收的情况。

8. 以下任何心脏标准：

• • QT 间期 > 470 毫秒。
• 临床上重要的异常包括节律、传导或心电图改变（左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞）。
• QT 间期延长的易感因素包括心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、QT 间期延长综合征家族史、不明原因的猝死（40 岁以下）和已知会延长 QT 间期的合并用药。
• 最近 6 个月内发生过冠状动脉搭桥术、血管成形术、血管支架、心肌梗塞、心绞痛或充血性心力衰竭（NYHA ≥ 2 级）（NYHA 量表见附录 4）。
• 不受控制的低血压（收缩压 < 90mmHg 和/或舒张压 < 50 mmHg）。

• 最佳医疗管理下未控制的高血压 9. 有临床意义的肝病史（Chlid-Pugh B 或 C、病毒性或其他肝炎、当前酗酒或肝硬化）。

  10. 任何其他合理怀疑某种疾病或病症的发现，这些疾病或病症禁忌使用研究药物或可能影响结果的解释或使患者处于治疗并发症的高风险中，例如对活性物质或任何药物过敏的患者的赋形剂。

  11. 进入试验后 5 年内除前列腺癌以外的恶性肿瘤，经充分治疗的基底细胞癌除外。

  12. 先前治疗未解决的显着毒性（脱发和 1 级周围神经病变除外）。

  13.无法遵守研究和随访程序。 14. 主要患有小细胞或神经内分泌分化的前列腺癌的患者不符合条件。

  15. 免疫功能低下的患者。 16. 需要皮质类固醇治疗的活动性或不受控制的自身免疫性疾病。

  17. 试验开始后 12 个月内有血栓栓塞性疾病史。

  18. 因非恶性全身性疾病（包括活动性感染和任何严重并发疾病）而处于高危状态。

  19. 任何已知的对恩杂鲁胺、AZD5069 或任何成分的不耐受

  20. COVID-19 症状和/或有记录的 COVID-19 感染