Étude de combinaison d'AZD5069 et d'enzalutamide. (ACE)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit et être capable de coopérer avec le traitement.
2. Âge ≥ 18 ans
3. Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement et avec tissu tumoral accessible pour l'analyse de recherche pour cet essai. Les patients qui n'ont pas de diagnostic histologique doivent accepter de subir une biopsie pour prouver un adénocarcinome de la prostate.
4. Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

5. Progression documentée du cancer de la prostate telle qu'évaluée par l'investigateur avec les critères RECIST (v1.1) et PCWG2 (section 3.6) avec au moins un des critères suivants :

   un. Progression de la maladie des tissus mous/viscérales selon RECIST (v1.1) et/ou, b. Progression de la maladie osseuse selon les critères de scintigraphie osseuse du PCWG2 et/ou, c. Progression du PSA selon les critères du PCWG2 PSA et/ou, d. Progression clinique avec aggravation des douleurs et nécessité d'une radiothérapie palliative des métastases osseuses.

6. PSA ≥ 10 ng/ml.
7. Castration antérieure par orchidectomie et/ou traitement en cours par agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante.
8. Privation androgénique continue avec testostérone sérique < 50 ng/dL (< 2,0 nM).
9. Disposé à subir des biopsies avant et après le traitement pour obtenir la preuve du mécanisme à partir d'études translationnelles. Les tissus d'archives doivent être disponibles pour l'analyse de recherche
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0-2.
11. Volonté documentée d'utiliser un moyen de contraception efficace tout en participant à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de traitement, comme défini à la rubrique 9.6.
12. Capable d'avaler le médicament à l'étude.
13. Tous les efforts doivent être faits pour arrêter l'utilisation de stéroïdes, mais jusqu'à 5 mg de prednisolone BD (ou équivalent) seront autorisés.

14. Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous. Ces mesures doivent être effectuées dans la semaine (du jour -7 au jour 1) avant que le patient ne participe à l'essai.

    Test de laboratoire Valeur requise Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L WBC ≥ 3,0 x 109/L Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min (valeur non corrigée) Sérum bilirubine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) sauf si la maladie de Gilbert est documentée. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST)

    ≤ 2,5 x (LSN) à moins d'être élevé en raison d'une maladie hépatique métastatique connue, auquel cas ≤ 5 x LSN est autorisé

15. Essai de sécurité de phase I dans la cohorte UNIQUEMENT Patients ayant progressé après un traitement par enzalutamide, apalutamide, darolutamide ou abiratérone (ayant reçu un minimum de 12 semaines de traitement par enzalutamide, apalutamide, darolutamide ou abiratérone).
16. Patients atteints d'un adénocarcinome de la prostate histologiquement confirmé qui a progressé après enzalutamide, apalutamide ou darolutamide (ayant reçu un minimum de 12 semaines d'enzalutamide, d'apalutamide ou de darolutamide) plus de 6 mois avant l'entrée (jour du début de l'IMP). Un traitement antérieur par abiratérone n'est pas un critère d'exclusion.
17. Patients atteints d'un adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement qui a progressé après l'un ou l'autre de l'enzalutamide. apalutamide ou darolutamide (ayant reçu un minimum de 12 semaines d'enzalutamide, d'apalutamide ou de darolutamide) dans les 6 mois précédant l'entrée (jour du début de l'IMP). Un traitement antérieur par abiratérone n'est pas un critère d'exclusion.

Critère d'exclusion:

• 1. Chirurgie, chimiothérapie ou autre traitement anticancéreux dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'essai/la randomisation dans l'étude (à l'exception de l'enzalutamide, de l'apalutamide ou du darolutamide). Toute autre thérapie pour le cancer de la prostate, autre que la thérapie analogue de l'hormone libérant des gonadotrophines, telle que la progestérone, la médroxyprogestérone, les progestatifs ou les inhibiteurs de la 5-alpha réductase, doit être interrompue au moins 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.

  2. Participation à un autre essai clinique interventionnel d'un IMP dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'essai. La participation à des essais de médicaments homologués est autorisée à condition que le médicament ne soit pas un médicament concomitant interdit.

  3. Radiothérapie à champ limité antérieure dans les 2 semaines et radiothérapie à champ large dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'essai.

  4. Preuve clinique et/ou biochimique d'hyperaldostéronisme ou d'hypopituitarisme.

  5. Antécédents de convulsions ou d'autres facteurs prédisposants, y compris, mais sans s'y limiter, une lésion cérébrale sous-jacente, un accident vasculaire cérébral, des tumeurs cérébrales primaires, des métastases cérébrales et une maladie leptoméningée ou l'alcoolisme.

  6. L'utilisation d'inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4, du CYP2C9 et du CYP2C19 doit être évitée pendant l'essai et 4 semaines avant l'entrée dans l'essai.

Co-administration de médicaments connus comme inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4, inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (à l'exception de l'enzalutamide), substrats de la P-gp à index thérapeutique étroit, substrats sensibles du CYP2B6, warfarine ou tout autre dérivé de la coumarine, substrats de la BCRP qui réduisent les neutrophiles sanguins, les produits à base d'orange de Séville ou de pamplemousse.

Utilisation de médicaments à base de plantes pendant l'essai et 4 semaines après. 7. Syndrome de malabsorption ou autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption entérale.

8. L'un des critères cardiaques suivants :

• • Intervalle QT > 470 ms.
• Anomalies cliniquement importantes, notamment modifications du rythme, de la conduction ou de l'ECG (bloc de branche gauche, bloc cardiaque du troisième degré).
• Facteurs prédisposant à l'allongement de l'intervalle QT, y compris l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT prolongé, la mort subite inexpliquée (moins de 40 ans) et les médicaments concomitants connus pour allonger l'intervalle QT.
• Pontage coronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angor ou insuffisance cardiaque congestive (NYHA ≥ grade 2) au cours des 6 derniers mois (voir annexe 4 pour l'échelle NYHA).
• Hypotension non contrôlée (pression artérielle systolique < 90 mmHg et/ou pression artérielle diastolique < 50 mmHg).

• Hypertension non contrôlée sous prise en charge médicale optimale 9. Antécédents cliniquement significatifs de maladie hépatique (Chlid-Pugh B ou C, hépatite virale ou autre, abus d'alcool actuel ou cirrhose).

  10. Tout autre résultat donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre les patients à haut risque de complications du traitement, par exemple les patients présentant une hypersensibilité à la substance active ou à tout autre médicament. des excipients.

  11. Malignité autre que le cancer de la prostate dans les 5 ans suivant l'entrée dans l'essai, à l'exception du carcinome basocellulaire correctement traité.

  12. Toxicité significative non résolue d'un traitement antérieur (sauf alopécie et neuropathie périphérique de grade 1).

  13. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi. 14. Les patients atteints principalement d'un cancer de la prostate différencié à petites cellules ou neuroendocrinien ne sont pas éligibles.

  15. Patients immunodéprimés. 16. Maladie auto-immune active ou non contrôlée nécessitant une corticothérapie.

  17. Antécédents de maladie thromboembolique dans les 12 mois suivant le début de l'essai.

  18. À haut risque en raison d'une maladie systémique non maligne, y compris une infection active et toute maladie concomitante grave.

  19. Toute intolérance connue à l'enzalutamide, à l'AZD5069 ou à l'un de ses constituants

  20. Symptômes de COVID-19 et/ou infection COVID-19 documentée