Combinatiestudie van AZD5069 en Enzalutamide. (ACE)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en in staat zijn om mee te werken aan de behandeling.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar
3. Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat en met tumorweefsel toegankelijk voor onderzoeksanalyse voor deze studie. Patiënten zonder histologische diagnose moeten bereid zijn een biopsie te ondergaan om prostaatadenocarcinoom aan te tonen.
4. Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.

5. Gedocumenteerde progressie van prostaatkanker zoals beoordeeld door de onderzoeker met RECIST (v1.1) en PCWG2 criteria (rubriek 3.6) met ten minste één van de volgende criteria:

   a. Progressie van weke delen/viscerale ziekte door RECIST (v1.1) en/of, b. Progressie van botziekte volgens PCWG2-botscancriteria en/of, c. Progressie van PSA volgens PCWG2 PSA-criteria en/of, d. Klinische progressie met verergering van pijn en behoefte aan palliatieve radiotherapie voor botmetastasen.

6. PSA ≥ 10 ng/ml.
7. Eerder gecastreerd door orchidectomie en/of doorlopende behandeling met luteïniserend hormoon-releasing hormoon-agonist.
8. Aanhoudende androgeendeprivatie met serumtestosteron < 50 ng/dL (<2,0 nM).
9. Bereid om biopsieën voor en na de behandeling te ondergaan om bewijs van het mechanisme te verkrijgen uit translationele studies. Archiefmateriaal moet beschikbaar zijn voor onderzoeksanalyse
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0-2.
11. Gedocumenteerde bereidheid om een ​​effectief anticonceptiemiddel te gebruiken tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste behandelingsdosis zoals gedefinieerd in rubriek 9.6.
12. In staat om het onderzoeksgeneesmiddel door te slikken.
13. Alles moet in het werk worden gesteld om het gebruik van steroïden te staken, maar maximaal 5 mg prednisolon tweemaal daags (of equivalent) is toegestaan.

14. Hematologische en biochemische indices binnen de onderstaande bereiken. Deze metingen moeten worden uitgevoerd binnen een week (dag -7 tot dag 1) voordat de patiënt deelneemt aan het onderzoek.

    Laboratoriumtest Vereiste waarde Hemoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dl Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l WBC ≥ 3,0 x 109/l Berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min (ongecorrigeerde waarde) Serum bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij gedocumenteerde ziekte van Gilbert. Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST)

    ≤ 2,5 x (ULN) tenzij verhoogd vanwege bekende gemetastaseerde leverziekte, in welk geval ≤ 5 x ULN is toegestaan

15. Fase I-veiligheid wordt ALLEEN in cohort uitgevoerd Patiënten bij wie progressie is opgetreden na behandeling met enzalutamide, apalutamide, darolutamide of abirateron (die minimaal 12 weken behandeling met enzalutamide, apalutamide, darolutamide of abirateron hebben gekregen).
16. Patiënten met histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat die progressie hebben vertoond na ofwel enzalutamide, apalutamide of darolutamide (na minimaal 12 weken enzalutamide, apalutamide of darolutamide te hebben gekregen) meer dan 6 maanden voorafgaand aan de start (dag van starten met IMP). Voorafgaande behandeling met abirateron is geen uitsluitingscriterium.
17. Patiënten met histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat die progressie hebben vertoond na ofwel enzalutamide. apalutamide of darolutamide (na minimaal 12 weken enzalutamide, apalutamide of darolutamide te hebben gekregen) binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname (dag van starten met IMP). Voorafgaande behandeling met abirateron is geen uitsluitingscriterium.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Chirurgie, chemotherapie of andere antikankertherapie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie/randomisatie in de studie (met uitzondering van enzalutamide, apalutamide of darolutamide). Elke andere therapie voor prostaatkanker, anders dan therapie met gonadotropine-releasing hormoonanalogen, zoals progesteron, medroxyprogesteron, progestagenen of 5-alfa-reductaseremmers, moet ten minste 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet.

  2. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek van een IMP binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Deelname aan onderzoeken met geregistreerde medicijnen is toegestaan, op voorwaarde dat de medicatie geen verboden gelijktijdige medicatie is.

  3. Voorafgaande beperkte veldradiotherapie binnen 2 weken en brede veldradiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie.

  4. Klinisch en/of biochemisch bewijs van hyperaldosteronisme of hypopituïtarisme.

  5. Voorgeschiedenis van epileptische aanvallen of andere predisponerende factoren, waaronder, maar niet beperkt tot, onderliggend hersenletsel, beroerte, primaire hersentumoren, hersenmetastasen en leptomeningeale ziekte, of alcoholisme.

  6. Het gebruik van krachtige remmers/inductoren van CYP3A4, CYP2C9 en CYP2C19 moet tijdens het onderzoek en 4 weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek worden vermeden.

Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige of matige CYP3A4-remmers, krachtige of matige CYP3A4-inductoren zijn (met uitzondering van enzalutamide), P-gp-substraten met een smalle therapeutische breedte, gevoelige CYP2B6-substraten, warfarine of een ander coumarinederivaat, BCRP-substraten die het aantal neutrofielen in het bloed verminderen, Sevilla-sinaasappel- of grapefruitproducten.

Gebruik van kruidengeneesmiddelen tijdens de proef en 4 weken erna. 7. Malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren.

8. Een van de volgende cardiale criteria:

• • QT-interval > 470 msec.
• Klinisch belangrijke afwijkingen waaronder ritme-, geleidings- of ECG-veranderingen (linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok).
• Factoren die predisponeren voor QT-verlenging, waaronder hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van verlengd QT-syndroom, onverklaarbare plotselinge dood (jonger dan 40 jaar) en gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengt.
• Coronaire bypass, angioplastiek, vasculaire stent, myocardinfarct, angina pectoris of congestief hartfalen (NYHA ≥ graad 2) in de afgelopen 6 maanden (zie bijlage 4 voor NYHA-schaal).
• Ongecontroleerde hypotensie (systolische bloeddruk < 90 mmHg en/of diastolische bloeddruk < 50 mmHg).

• Ongecontroleerde hypertensie bij optimale medische behandeling 9. Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte (Chlid-Pugh B of C, virale of andere hepatitis, huidig ​​alcoholmisbruik of cirrose).

  10. Elke andere bevinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of patiënten een hoog risico op behandelingscomplicaties geeft, bijv. van de hulpstoffen.

  11. Andere maligniteiten dan prostaatkanker binnen 5 jaar na deelname aan de studie, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom.

  12. Onopgeloste significante toxiciteit van eerdere therapie (behalve alopecia en graad 1 perifere neuropathie).

  13. Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven. 14. Patiënten met overwegend kleincellige of neuro-endocrien gedifferentieerde prostaatkanker komen niet in aanmerking.

  15. Immuungecompromitteerde patiënten. 16. Actieve of ongecontroleerde auto-immuunziekte die behandeling met corticosteroïden vereist.

  17. Voorgeschiedenis van trombo-embolische ziekte binnen 12 maanden na aanvang van het onderzoek.

  18. Met een hoog risico vanwege een niet-kwaadaardige systemische ziekte, waaronder een actieve infectie en een eventuele ernstige gelijktijdige ziekte.

  19. Elke bekende intolerantie voor enzalutamide, AZD5069 of voor een van de bestanddelen

  20. Symptomen van COVID-19 en/of gedocumenteerde COVID-19 infectie