Az AZD5069 és az enzalutamid kombinációs vizsgálata. (ACE)

Bevételi kritériumok:

1. Írásos beleegyezés, és képesnek kell lennie a kezeléssel való együttműködésre.
2. Életkor ≥ 18 év
3. Szövettanilag igazolt prosztata adenokarcinóma és daganatszövettel, amely hozzáférhető a vizsgálathoz a kutatási elemzéshez. Azoknak a betegeknek, akiknek nincs szövettani diagnózisuk, hajlandónak kell lenniük biopsziára a prosztata adenokarcinóma bizonyítására.
4. Áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarák.

5. Dokumentált prosztatarák progresszió, amelyet a vizsgáló a RECIST (v1.1) és a PCWG2 kritériumok (3.6. szakasz) alapján értékelt, a következő kritériumok legalább egyikével:

   a. Lágyszövet/zsigeri betegség progressziója RECIST (v1.1) és/vagy b. A csontbetegség progressziója a PCWG2 csontvizsgálati kritériumok alapján és/vagy c. A PSA előrehaladása PCWG2 PSA kritériumok és/vagy d. Klinikai progresszió súlyosbodó fájdalommal és palliatív sugárkezelés szükségességével a csontáttétek miatt.

6. PSA ≥ 10 ng/ml.
7. Orchiectomiával és/vagy folyamatban lévő luteinizáló hormon felszabadító hormon agonista kezeléssel korábban kasztrált.
8. Folyamatos androgén-megvonás, szérum tesztoszteron < 50 ng/dl (<2,0 nM).
9. Hajlandó a kezelés előtti és utáni biopsziákra, hogy a transzlációs vizsgálatokból bizonyítsák a mechanizmust. Az archív szöveteknek rendelkezésre kell állniuk a kutatási elemzéshez
10. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2.
11. Dokumentált hajlandóság hatékony fogamzásgátlási eszköz alkalmazására a vizsgálatban való részvétel alatt és az utolsó kezelési adag után 6 hónapig a 9.6 pontban meghatározottak szerint.
12. Képes lenyelni a vizsgált gyógyszert.
13. Minden erőfeszítést meg kell tenni a szteroidok használatának abbahagyására, de legfeljebb 5 mg BD prednizolon (vagy azzal egyenértékű) megengedett.

14. Hematológiai és biokémiai indexek az alábbi tartományokban. Ezeket a méréseket egy héten belül (-7. naptól 1. napig) kell elvégezni, mielőtt a beteg részt vesz a vizsgálatban.

    Laboratóriumi vizsgálati érték szükséges Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 109/L Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L WBC ≥ 3,0 x 109/L Számított kreatinin/min-clearance 50 korrum ≥ bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve, ha dokumentált Gilbert-kór. Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST)

    ≤ 2,5 x (ULN), kivéve, ha ismert metasztatikus májbetegség miatt emelkedik, amely esetben ≤ 5 x ULN megengedett

15. Fázis I. biztonságossági vizsgálat CSAK kohorszban Azok a betegek, akiknél az enzalutamid-, apalutamid-, darolutamid- vagy abirateron-kezelést követően (legalább 12 hetes enzalutamid-, apalutamid-, darolutamid- vagy abirateron-kezelésben részesült) előrehaladott állapotba kerültek.
16. Szövettanilag igazolt prosztata adenokarcinómában szenvedő betegek, akik enzalutamid, apalutamid vagy darolutamid után (legalább 12 hetes enzalutamidot, apalutamidet vagy darolutamidot kaptak) több mint 6 hónappal a belépés előtt (az IMP megkezdésének napja). Az előzetes abirateron-kezelés nem kizáró feltétel.
17. Szövettanilag igazolt prosztata adenokarcinómában szenvedő betegek, akik bármelyik enzalutamid után előrehaladtak. apalutamidet vagy darolutamidet (legalább 12 hetes enzalutamidot, apalutamidet vagy darolutamidet kapott) a belépés előtt 6 hónapon belül (az IMP megkezdésének napja). Az előzetes abirateron-kezelés nem kizáró feltétel.

Kizárási kritériumok:

• 1. Sebészeti beavatkozás, kemoterápia vagy egyéb rákellenes terápia a vizsgálatba való belépést/randomizálást megelőző 4 héten belül (az enzalutamid, apalutamid vagy darolutamid kivételével). A prosztatarák bármely más terápiáját, kivéve a gonadotropin-releasing hormon analóg terápiát, mint például a progeszteron, a medroxiprogeszteron, a progesztinek vagy az 5-alfa-reduktáz gátlók, a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább 2 héttel le kell állítani.

  2. Részvétel egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban egy IMP-vel a vizsgálatba való belépést megelőző 4 héten belül. Engedélyezett gyógyszerek vizsgálataiban való részvétel megengedett, feltéve, hogy a gyógyszer nem tiltott egyidejű gyógyszer.

  3. Korlátozott terepi sugárterápia 2 héten belül és széles területű sugárterápia 4 héten belül a vizsgálatba való belépés előtt.

  4. A hiperaldoszteronizmus vagy hypopituitarismus klinikai és/vagy biokémiai bizonyítékai.

  5. A kórtörténetben előfordult görcsrohamok vagy egyéb hajlamosító tényezők, beleértve, de nem kizárólagosan, a mögöttes agysérülést, a stroke-ot, az elsődleges agydaganatokat, az agyi metasztázisokat és a leptomeningeális betegséget vagy az alkoholizmust.

  6. Kerülni kell a CYP3A4, CYP2C9 és CYP2C19 erős inhibitorainak/induktorainak használatát a vizsgálat alatt és a vizsgálatba való belépés előtt 4 héttel.

Ismert erős vagy mérsékelt CYP3A4 inhibitorok, erős vagy mérsékelt CYP3A4 induktorok (az enzalutamid kivételével), szűk terápiás indexű P-gp szubsztrátok, érzékeny CYP2B6 szubsztrátok, warfarin vagy bármely más kumarin származék, BCRP-szubsztrátok együttes alkalmazása amelyek csökkentik a vér neutrofilek szintjét, Sevilla narancs vagy grapefruit termékek.

Növényi gyógyszerek használata a próba alatt és 4 héttel azt követően. 7. Malabszorpciós szindróma vagy egyéb olyan állapot, amely megzavarná az enterális felszívódást.

8. A következő szívkritériumok bármelyike:

• • QT intervallum > 470 msec.
• Klinikailag fontos rendellenességek, beleértve a ritmus-, vezetési- vagy EKG-elváltozásokat (bal oldali köteg-blokk, harmadfokú szívblokk).
• A QT-szakasz megnyúlására hajlamosító tényezők, köztük a szívelégtelenség, a hypokalaemia, a veleszületett hosszú QT-szindróma, a családban előfordult megnyúlt QT-szindróma, megmagyarázhatatlan hirtelen halál (40 év alatt) és egyidejűleg a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszerek.
• Koszorúér bypass, angioplasztika, vaszkuláris stent, szívinfarktus, angina vagy pangásos szívelégtelenség (NYHA ≥ 2. fokozat) az elmúlt 6 hónapban (lásd a 4. függeléket a NYHA skála tekintetében).
• Nem kontrollált hipotenzió (a szisztolés vérnyomás < 90 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás < 50 Hgmm).

• Nem kontrollált magas vérnyomás az optimális orvosi kezelés mellett 9. Klinikailag jelentős májbetegség anamnézisében (Chlid-Pugh B vagy C, vírusos vagy egyéb hepatitis, jelenlegi alkoholfogyasztás vagy cirrhosis).

  10. Bármilyen egyéb olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját hordozó lelet, amely ellenjavallt egy vizsgálati gyógyszer alkalmazását, vagy amely befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a betegeket nagy kockázatnak teszi ki a kezelési szövődmények tekintetében, például olyan betegek, akik túlérzékenyek a hatóanyaggal vagy bármely más gyógyszerrel szemben. a segédanyagok közül.

  11. A prosztataráktól eltérő rosszindulatú daganat a vizsgálatba való belépéstől számított 5 éven belül, a megfelelően kezelt bazálissejtes karcinóma kivételével.

  12. Korábbi terápia során feltáratlan jelentős toxicitás (kivéve alopecia és 1. fokozatú perifériás neuropátia).

  13. Képtelenség megfelelni a tanulmányi és nyomon követési eljárásoknak. 14. A túlnyomórészt kissejtes vagy neuroendokrin differenciált prosztatarákban szenvedő betegek nem jogosultak.

  15. Immunkompromittált betegek. 16. Aktív vagy kontrollálatlan autoimmun betegség, amely kortikoszteroid kezelést igényel.

  17. A kórelőzményben szereplő tromboembóliás betegség a vizsgálat megkezdését követő 12 hónapon belül.

  18. Magas kockázatú nem rosszindulatú szisztémás betegség miatt, beleértve az aktív fertőzést és bármely súlyos egyidejű betegséget.

  19. Bármilyen ismert intolerancia az enzalutamidra, az AZD5069-re vagy bármely összetevőjére

  20. A COVID-19 és/vagy a dokumentált COVID-19 fertőzés tünetei