Estudo de Combinação de AZD5069 e Enzalutamida. (ACE)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e ser capaz de cooperar com o tratamento.
2. Idade ≥ 18 anos
3. Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente e com tecido tumoral acessível para análise de pesquisa para este estudo. Pacientes sem diagnóstico histológico devem estar dispostos a fazer biópsia para comprovar adenocarcinoma de próstata.
4. Câncer de próstata metastático resistente à castração.

5. Progressão documentada do câncer de próstata conforme avaliada pelo investigador com os critérios RECIST (v1.1) e PCWG2 (seção 3.6) com pelo menos um dos seguintes critérios:

   uma. Progressão de tecido mole/doença visceral por RECIST (v1.1) e/ou, b. Progressão da doença óssea pelos critérios de cintilografia óssea do PCWG2 e/ou, c. Progressão do PSA pelos critérios do PCWG2 PSA e/ou, d. Evolução clínica com piora da dor e necessidade de radioterapia paliativa para metástases ósseas.

6. PSA ≥ 10ng/ml.
7. Recebeu castração prévia por orquiectomia e/ou tratamento contínuo com agonista do hormônio liberador de hormônio luteinizante.
8. Privação contínua de andrógenos com testosterona sérica < 50 ng/dL (<2,0 nM).
9. Disposto a fazer biópsias pré e pós-tratamento para obter provas do mecanismo de estudos translacionais. O tecido de arquivo deve estar disponível para análise de pesquisa
10. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
11. Vontade documentada de usar um meio eficaz de contracepção durante a participação no estudo e por 6 meses após a última dose de tratamento, conforme definido na seção 9.6.
12. Capaz de engolir o medicamento do estudo.
13. Todos os esforços devem ser feitos para descontinuar o uso de esteróides, mas até 5 mg de prednisolona BD (ou equivalente) serão permitidos.

14. Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo. Essas medições devem ser realizadas dentro de uma semana (Dia -7 ao Dia 1) antes de o paciente entrar no estudo.

    Exame laboratorial Valor necessário Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L WBC ≥ 3,0 x 109/L Depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min (valor não corrigido) Soro bilirrubina ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), a menos que haja doença de Gilbert documentada. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST)

    ≤ 2,5 x (LSN), a menos que aumentado devido a doença hepática metastática conhecida, caso em que ≤ 5 x LSN é permitido

15. Fase I de segurança executado APENAS em coorte Pacientes que progrediram após o tratamento com enzalutamida, apalutamida, darolutamida ou abiraterona (tendo recebido um mínimo de 12 semanas de tratamento com enzalutamida, apalutamida, darolutamida ou abiraterona).
16. Pacientes com adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente que progrediram após enzalutamida, apalutamida ou darolutamida (tendo recebido um mínimo de 12 semanas de enzalutamida, apalutamida ou darolutamida) mais de 6 meses antes da entrada (dia de início do IMP). O tratamento prévio com abiraterona não é um critério de exclusão.
17. Pacientes com adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente que progrediram após a enzalutamida. apalutamida ou darolutamida (tendo recebido um mínimo de 12 semanas de enzalutamida, apalutamida ou darolutamida) dentro de 6 meses antes da entrada (dia do início do IMP). O tratamento prévio com abiraterona não é um critério de exclusão.

Critério de exclusão:

• 1. Cirurgia, quimioterapia ou outra terapia anti-câncer dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo/randomização no estudo (com exceção de enzalutamida, apalutamida ou darolutamida). Qualquer outra terapia para o câncer de próstata, além da terapia com análogo do hormônio liberador de gonadotropina, como progesterona, medroxiprogesterona, progestágenos ou inibidores da 5-alfa redutase, deve ser descontinuada pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.

  2. Participação em outro estudo clínico intervencionista de um IMP dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo. A participação em ensaios de medicamentos licenciados é permitida, desde que o medicamento não seja um medicamento concomitante proibido.

  3. Radioterapia prévia de campo limitado dentro de 2 semanas e radioterapia de campo amplo dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo.

  4. Evidência clínica e/ou bioquímica de hiperaldosteronismo ou hipopituitarismo.

  5. Histórico de convulsões ou outros fatores predisponentes, incluindo, entre outros, lesão cerebral subjacente, acidente vascular cerebral, tumores cerebrais primários, metástases cerebrais e doença leptomeníngea ou alcoolismo.

  6. O uso de inibidores/indutores potentes de CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 deve ser evitado durante o estudo e 4 semanas antes do início do estudo.

Coadministração de medicamentos que são inibidores potentes ou moderados do CYP3A4, indutores potentes ou moderados do CYP3A4 (com exceção da enzalutamida), substratos P-gp com índice terapêutico estreito, substratos sensíveis do CYP2B6, varfarina ou qualquer outro derivado cumarínico, substratos BCRP que reduzem os neutrófilos no sangue, laranja de Sevilha ou produtos de toranja.

Uso de medicamentos fitoterápicos durante o estudo e 4 semanas depois. 7. Síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção enteral.

8. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

• • Intervalo QT > 470 mseg.
• Anormalidades clinicamente importantes, incluindo ritmo, condução ou alterações de ECG (bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau).
• Fatores que predispõem ao prolongamento do intervalo QT, incluindo insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT prolongado, morte súbita inexplicada (abaixo de 40 anos) e medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT.
• Bypass da artéria coronária, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina ou insuficiência cardíaca congestiva (NYHA ≥ grau 2) nos últimos 6 meses (consulte o apêndice 4 para a escala NYHA).
• Hipotensão não controlada (pressão arterial sistólica < 90 mmHg e ou pressão arterial diastólica < 50 mmHg).

• Hipertensão não controlada com tratamento médico otimizado 9. História clinicamente significativa de doença hepática (Chlid-Pugh B ou C, hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose).

  10. Qualquer outro achado que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar os pacientes de alto risco de complicações do tratamento, por exemplo, pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou qualquer dos excipientes.

  11. Malignidade diferente do câncer de próstata dentro de 5 anos da entrada no estudo, com exceção do carcinoma basocelular tratado adequadamente.

  12. Toxicidade significativa não resolvida da terapia anterior (exceto alopecia e neuropatia periférica de grau 1).

  13. Incapacidade de cumprir procedimentos de estudo e acompanhamento. 14. Pacientes com câncer de próstata diferenciado predominantemente de pequenas células ou neuroendócrino não são elegíveis.

  15. Pacientes imunocomprometidos. 16. Doença autoimune ativa ou descontrolada que requer terapia com corticosteroides.

  17. História de doença tromboembólica dentro de 12 meses do início do estudo.

  18. Em alto risco devido a doença sistêmica não maligna, incluindo infecção ativa e qualquer doença concomitante grave.

  19. Qualquer intolerância conhecida à enzalutamida, AZD5069 ou a qualquer constituinte

  20. Sintomas de COVID-19 e/ou infecção documentada por COVID-19