Studio di combinazione di AZD5069 ed Enzalutamide. (ACE)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto ed essere in grado di collaborare al trattamento.
2. Età ≥ 18 anni
3. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente e con tessuto tumorale accessibile per analisi di ricerca per questo studio. I pazienti che non hanno una diagnosi istologica devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia per dimostrare l'adenocarcinoma prostatico.
4. Carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione.

5. Progressione documentata del cancro alla prostata valutata dallo sperimentatore con i criteri RECIST (v1.1) e PCWG2 (sezione 3.6) con almeno uno dei seguenti criteri:

   un. Progressione della malattia dei tessuti molli/viscerali mediante RECIST (v1.1) e/o, b. Progressione della malattia ossea secondo i criteri della scintigrafia ossea PCWG2 e/o c. Progressione del PSA secondo i criteri PCWG2 PSA e/o, d. Progressione clinica con peggioramento del dolore e necessità di radioterapia palliativa per metastasi ossee.

6. PSA ≥ 10 ng/ml.
7. Precedente castrazione mediante orchiectomia e/o trattamento in corso con agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante.
8. Privazione di androgeni in corso con testosterone sierico <50 ng/dL (<2,0 nM).
9. Disponibilità a sottoporsi a biopsie pre e post trattamento per ottenere la prova del meccanismo da studi traslazionali. Il tessuto d'archivio deve essere disponibile per l'analisi di ricerca
10. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
11. - Disponibilità documentata a utilizzare un mezzo contraccettivo efficace durante la partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento come definito nella sezione 9.6.
12. In grado di ingoiare il farmaco oggetto dello studio.
13. Dovrebbero essere fatti tutti gli sforzi per interrompere l'uso di steroidi, ma saranno consentiti fino a 5 mg di prednisolone BD (o equivalente).

14. Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli indicati di seguito. Queste misurazioni devono essere eseguite entro una settimana (dal giorno -7 al giorno 1) prima che il paziente entri nello studio.

    Test di laboratorio Valore richiesto Emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L WBC ≥ 3,0 x 109/L Clearance della creatinina calcolata ≥ 50 mL/min (valore non corretto) Siero bilirubina ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia documentata la malattia di Gilbert. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST)

    ≤ 2,5 x (ULN) a meno che non sia aumentato a causa di malattia epatica metastatica nota, nel qual caso è consentito ≤ 5 x ULN

15. Fase I di sicurezza eseguita SOLO in coorte Pazienti che sono progrediti dopo il trattamento con enzalutamide, apalutamide, darolutamide o abiraterone (avendo ricevuto un minimo di 12 settimane di trattamento con enzalutamide, apalutamide, darolutamide o abiraterone).
16. Pazienti con adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente che sono progrediti dopo enzalutamide, apalutamide o darolutamide (avendo ricevuto un minimo di 12 settimane di enzalutamide, apalutamide o darolutamide) più di 6 mesi prima dell'ingresso (giorno di inizio dell'IMP). Il precedente trattamento con abiraterone non è un criterio di esclusione.
17. Pazienti con adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente che sono progrediti dopo una delle due enzalutamide. apalutamide o darolutamide (avendo ricevuto un minimo di 12 settimane di enzalutamide, apalutamide o darolutamide) entro 6 mesi prima dell'ingresso (giorno di inizio dell'IMP). Il precedente trattamento con abiraterone non è un criterio di esclusione.

Criteri di esclusione:

• 1. Chirurgia, chemioterapia o altra terapia antitumorale entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio/randomizzazione nello studio (ad eccezione di enzalutamide, apalutamide o darolutamide). Qualsiasi altra terapia per il cancro alla prostata, diversa dalla terapia con analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, come progesterone, medrossiprogesterone, progestinici o inibitori della 5-alfa reduttasi, deve essere interrotta almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.

  2. Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica interventistica di un IMP entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. La partecipazione a sperimentazioni di farmaci autorizzati è consentita a condizione che il farmaco non sia un farmaco concomitante proibito.

  3. Precedente radioterapia a campo limitato entro 2 settimane e radioterapia a campo ampio entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.

  4. Evidenza clinica e/o biochimica di iperaldosteronismo o ipopituitarismo.

  5. Storia di convulsioni o altri fattori predisponenti inclusi, ma non limitati a, lesioni cerebrali sottostanti, ictus, tumori cerebrali primari, metastasi cerebrali e malattia leptomeningea o alcolismo.

  6. L'uso di potenti inibitori/induttori di CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 deve essere evitato durante lo studio e 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.

Co-somministrazione di farmaci che sono noti inibitori potenti o moderati del CYP3A4, induttori potenti o moderati del CYP3A4 (ad eccezione di enzalutamide), substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto, substrati sensibili del CYP2B6, warfarin o qualsiasi altro derivato cumarinico, substrati della BCRP che riducono i neutrofili nel sangue, prodotti a base di arancia di Siviglia o pompelmo.

Uso di farmaci a base di erbe durante il processo e 4 settimane dopo. 7. Sindrome da malassorbimento o altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento enterale.

8. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

• • Intervallo QT > 470 msec.
• Anomalie clinicamente importanti tra cui alterazioni del ritmo, della conduzione o dell'ECG (blocco di branca sinistra, blocco cardiaco di terzo grado).
• Fattori predisponenti al prolungamento dell'intervallo QT inclusi insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT prolungato, morte improvvisa inspiegabile (sotto i 40 anni) e farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT.
• Bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto del miocardio, angina o insufficienza cardiaca congestizia (NYHA ≥ grado 2) negli ultimi 6 mesi (vedere appendice 4 per la scala NYHA).
• Ipotensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica < 50 mmHg).

• Ipertensione incontrollata su gestione medica ottimale 9. Anamnesi clinicamente significativa di malattia epatica (Chlid-Pugh B o C, epatite virale o di altro tipo, abuso di alcol in corso o cirrosi).

  10. Qualsiasi altro risultato che fornisca un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che possa influenzare l'interpretazione dei risultati o esporre i pazienti ad alto rischio di complicanze del trattamento, ad esempio pazienti con ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi degli eccipienti.

  11. Neoplasie diverse dal cancro alla prostata entro 5 anni dall'inizio dello studio ad eccezione del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato.

  12. Tossicita' significativa irrisolta da precedente terapia (eccetto alopecia e neuropatia periferica di grado 1).

  13. Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up. 14. I pazienti con carcinoma prostatico differenziato prevalentemente a piccole cellule o neuroendocrino non sono idonei.

  15. Pazienti immunocompromessi. 16. Malattia autoimmune attiva o non controllata che richiede terapia con corticosteroidi.

  17.Storia di malattia tromboembolica entro 12 mesi dall'inizio del processo.

  18. Ad alto rischio a causa di malattie sistemiche non maligne, inclusa l'infezione attiva e qualsiasi grave malattia concomitante.

  19. Qualsiasi intolleranza nota a enzalutamide, AZD5069 o a qualsiasi componente

  20. Sintomi di COVID-19 e/o infezione da COVID-19 documentata