Kombinationsundersøgelse af AZD5069 og Enzalutamid. (ACE)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke og være i stand til at samarbejde med behandlingen.
2. Alder ≥ 18 år
3. Histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata og med tumorvæv tilgængeligt for forskningsanalyse til dette forsøg. Patienter, der ikke har nogen histologisk diagnose, skal være villige til at gennemgå en biopsi for at bevise prostata-adenokarcinom.
4. Metastatisk kastrationsresistent prostatacancer.

5. Dokumenteret prostatacancerprogression som vurderet af investigator med RECIST (v1.1) og PCWG2 kriterier (afsnit 3.6) med mindst et af følgende kriterier:

   en. Progression af blødt væv/visceral sygdom med RECIST (v1.1) og/eller b. Progression af knoglesygdom ved PCWG2 knoglescanningskriterier og/eller c. Progression af PSA ved PCWG2 PSA-kriterier og/eller, d. Klinisk progression med forværrede smerter og behov for palliativ strålebehandling ved knoglemetastaser.

6. PSA ≥ 10 ng/ml.
7. Modtaget forudgående kastration ved orkiektomi og/eller igangværende behandling med luteiniserende hormonfrigørende hormonagonist.
8. Igangværende androgenmangel med serumtestosteron < 50 ng/dL (<2,0 nM).
9. Villig til at have biopsier før og efter behandling for at opnå bevis for mekanisme fra translationelle undersøgelser. Arkivvæv skal være tilgængeligt til forskningsanalyse
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status på 0-2.
11. Dokumenteret villighed til at bruge en effektiv præventionsmiddel under deltagelse i undersøgelsen og i 6 måneder efter sidste behandlingsdosis som defineret i afsnit 9.6.
12. I stand til at sluge undersøgelsesmidlet.
13. Der bør gøres alt for at stoppe brugen af ​​steroider, men op til 5 mg BD prednisolon (eller tilsvarende) vil være tilladt.

14. Hæmatologiske og biokemiske indeks inden for intervallerne vist nedenfor. Disse målinger skal udføres inden for en uge (dag -7 til dag 1), før patienten går i forsøget.

    Laboratorietest Værdi påkrævet Hæmoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L Trombocyttal ≥ 100 x 109/L WBC ≥ 3,0 x 109/L Beregnet kreatinin-værdi ≥ 50 m/serum korrigeret 50 m. bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre der er dokumenteret Gilberts sygdom. Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST)

    ≤ 2,5 x (ULN), medmindre forhøjet på grund af kendt metastatisk leversygdom, i hvilket tilfælde ≤ 5 x ULN er tilladt

15. Fase I sikkerhedskørsel KUN i kohorte Patienter, der har udviklet sig efter enten enzalutamid-, apalutamid-, darolutamid- eller abirateronbehandling (der har modtaget mindst 12 ugers enzalutamid-, apalutamid-, darolutamid- eller abirateronbehandling).
16. Patienter med histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata, som er udviklet efter enten enzalutamid, apalutamid eller darolutamid (der har modtaget mindst 12 uger med enzalutamid, apalutamid eller darolutamid) mere end 6 måneder før indtræden (dagen for start af IMP). Forudgående behandling med abirateron er ikke et udelukkelseskriterie.
17. Patienter med histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata, der har udviklet sig efter enten enzalutamid. apalutamid eller darolutamid (efter at have modtaget mindst 12 ugers enzalutamid, apalutamid eller darolutamid) inden for 6 måneder før indtræden (dagen for start af IMP). Forudgående behandling med abirateron er ikke et udelukkelseskriterie.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Kirurgi, kemoterapi eller anden anti-cancerterapi inden for 4 uger før forsøgets indtræden/randomisering i undersøgelsen (med undtagelse af enzalutamid, apalutamid eller darolutamid). Enhver anden behandling for prostatacancer, bortset fra gonadotropinfrigivende hormonanalogterapi, såsom progesteron, medroxyprogesteron, progestiner eller 5-alfa-reduktasehæmmere, skal seponeres mindst 2 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet.

  2. Deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg med en IMP inden for 4 uger før forsøgets start. Deltagelse i forsøg med godkendt medicin er tilladt, forudsat at medicinen ikke er en forbudt samtidig medicin.

  3. Forudgående begrænset feltstrålebehandling inden for 2 uger og bredfeltstrålebehandling inden for 4 uger før forsøgets start.

  4. Klinisk og/eller biokemisk tegn på hyperaldosteronisme eller hypopituitarisme.

  5. Anamnese med anfald eller andre disponerende faktorer, herunder, men ikke begrænset til, underliggende hjerneskade, slagtilfælde, primære hjernetumorer, hjernemetastaser og leptomeningeal sygdom eller alkoholisme.

  6. Brug af potente hæmmere/induktorer af CYP3A4, CYP2C9 og CYP2C19 bør undgås under forsøget og 4 uger før forsøgets start.

Samtidig administration af lægemidler, der er kendte potente eller moderate CYP3A4-hæmmere, potente eller moderate CYP3A4-inducere (med undtagelse af enzalutamid), P-gp-substrater med snævert terapeutisk indeks, følsomme CYP2B6-substrater, warfarin eller ethvert andet coumarinderivat, BCRP-substrater der reducerer blodneutrofiler, Sevilla-appelsin eller grapefrugtprodukter.

Brug af naturlægemidler under forsøget og 4 uger efter. 7. Malaabsorbtionssyndrom eller anden tilstand, der ville interferere med enteral absorption.

8. Ethvert af følgende hjertekriterier:

• • QT-interval > 470 msek.
• Klinisk vigtige abnormiteter, herunder rytme-, lednings- eller EKG-ændringer (venstre grenblok, tredje grads hjerteblok).
• Faktorer, der disponerer for QT-forlængelse, herunder hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med forlænget QT-syndrom, uforklarlig pludselig død (under 40) og samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.
• Koronararterie bypass, angioplastik, vaskulær stent, myokardieinfarkt, angina eller kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA ≥ grad 2) inden for de sidste 6 måneder (se bilag 4 for NYHA skala).
• Ukontrolleret hypotension (systolisk blodtryk < 90 mmHg og eller diastolisk blodtryk < 50 mmHg).

• Ukontrolleret hypertension ved optimal medicinsk behandling 9. Klinisk signifikant anamnese med leversygdom (Chlid-Pugh B eller C, viral eller anden hepatitis, aktuelt alkoholmisbrug eller cirrose).

  10. Ethvert andet fund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienterne i høj risiko for behandlingskomplikationer, f.eks. patienter med overfølsomhed over for det aktive stof eller evt. af hjælpestofferne.

  11. Anden malignitet end prostatacancer inden for 5 år efter forsøgets start med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom.

  12. Uafklaret signifikant toksicitet fra tidligere behandling (undtagen alopeci og grad 1 perifer neuropati).

  13. Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer. 14. Patienter med overvejende småcellet eller neuroendokrin differentieret prostatacancer er ikke kvalificerede.

  15. Immunkompromitterede patienter. 16. Aktiv eller ukontrolleret autoimmun sygdom, der kræver kortikosteroidbehandling.

  17. Anamnese med tromboembolisk sygdom inden for 12 måneder efter påbegyndelse af forsøget.

  18. Med høj risiko på grund af ikke-malign systemisk sygdom, herunder aktiv infektion og enhver alvorlig samtidig sygdom.

  19. Enhver kendt intolerance over for enzalutamid, AZD5069 eller over for andre bestanddele

  20. Symptomer på COVID-19 og/eller dokumenteret COVID-19 infektion