Комбинированное исследование AZD5069 и энзалутамида. (ACE)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и способность сотрудничать с лечением.
2. Возраст ≥ 18 лет
3. Гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы с опухолевой тканью, доступной для исследовательского анализа для данного исследования. Пациенты, у которых нет гистологического диагноза, должны быть готовы пройти биопсию, чтобы подтвердить аденокарциному простаты.
4. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

5. Документально подтвержденное прогрессирование рака предстательной железы, оцененное исследователем с помощью критериев RECIST (v1.1) и PCWG2 (раздел 3.6), по крайней мере, с одним из следующих критериев:

   а. Прогрессирование заболевания мягких тканей/висцеральных органов по RECIST (v1.1) и/или, b. Прогрессирование заболевания костей по критериям сканирования костей PCWG2 и/или c. Прогрессирование ПСА по критериям ПСА PCWG2 и/или d. Клиническое прогрессирование с усилением боли и необходимостью паллиативной лучевой терапии при метастазах в кости.

6. ПСА ≥ 10 нг/мл.
7. Предшествующая кастрация путем орхиэктомии и/или продолжающееся лечение агонистами лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон.
8. Продолжающаяся андрогенная депривация с уровнем тестостерона в сыворотке <50 нг/дл (<2,0 нМ).
9. Готовы пройти биопсию до и после лечения, чтобы получить доказательства механизма трансляционными исследованиями. Архивная ткань должна быть доступна для исследовательского анализа
10. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-2.
11. Документально подтвержденная готовность использовать эффективные средства контрацепции во время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после последней лечебной дозы, как определено в разделе 9.6.
12. Способен проглотить исследуемый препарат.
13. Следует приложить все усилия, чтобы прекратить использование стероидов, но допустима доза преднизолона до 5 мг BD (или эквивалента).

14. Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных ниже. Эти измерения должны быть выполнены в течение одной недели (от -7 дня до дня 1) до того, как пациент отправится в исследование.

    Требуемое лабораторное значение Гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л Лейкоциты ≥ 3,0 x 109/л Расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (нескорректированное значение) Сыворотка билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), если документально не подтверждена болезнь Жильбера. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ)

    ≤ 2,5 x (ВГН), если не повышено из-за известного метастатического заболевания печени, в этом случае допустимо ≤ 5 x ВГН

15. Безопасность фазы I проводится ТОЛЬКО в когорте пациентов, у которых наблюдается прогрессирование заболевания после лечения энзалутамидом, апалутамидом, даролутамидом или абиратероном (принимавших энзалутамид, апалутамид, даролутамид или абиратерон в течение как минимум 12 недель).
16. Пациенты с гистологически подтвержденной аденокарциномой предстательной железы, прогрессировавшей после приема энзалутамида, апалутамида или даролутамида (принимавшие энзалутамид, апалутамид или даролутамид в течение как минимум 12 недель) более чем за 6 месяцев до включения (день начала ИМП). Предшествующее лечение абиратероном не является критерием исключения.
17. Пациенты с гистологически подтвержденной аденокарциномой предстательной железы, которая прогрессировала после применения энзалутамида. апалутамид или даролутамид (получив минимум 12 недель энзалутамида, апалутамида или даролутамида) в течение 6 месяцев до включения (день начала ИЛП). Предшествующее лечение абиратероном не является критерием исключения.

Критерий исключения:

• 1. Операция, химиотерапия или другая противораковая терапия в течение 4 недель до включения в исследование/рандомизация в исследовании (за исключением энзалутамида, апалутамида или даролутамида). Любая другая терапия рака предстательной железы, кроме терапии аналогами гонадотропин-высвобождающего гормона, такими как прогестерон, медроксипрогестерон, прогестины или ингибиторы 5-альфа-редуктазы, должна быть прекращена по крайней мере за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата.

  2. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании ИЛП в течение 4 недель до включения в исследование. Участие в исследованиях лицензированных лекарственных средств допускается при условии, что лекарство не является запрещенным сопутствующим лекарственным средством.

  3. Предварительная лучевая терапия с ограниченным полем в течение 2 недель и лучевая терапия с широким полем в течение 4 недель до включения в исследование.

  4. Клинические и/или биохимические признаки гиперальдостеронизма или гипопитуитаризма.

  5. Судороги в анамнезе или другие предрасполагающие факторы, включая, помимо прочего, основное повреждение головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга, метастазы в головной мозг и лептоменингеальное заболевание или алкоголизм.

  6. Следует избегать использования сильнодействующих ингибиторов/индукторов CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19 во время исследования и за 4 недели до начала исследования.

Одновременный прием препаратов, которые являются мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4, мощными или умеренными индукторами CYP3A4 (за исключением энзалутамида), субстратами P-gp с узким терапевтическим индексом, чувствительными субстратами CYP2B6, варфарином или любым другим производным кумарина, субстратами BCRP. которые уменьшают количество нейтрофилов в крови, продукты из севильского апельсина или грейпфрута.

Использование растительных препаратов во время исследования и в течение 4 недель после него. 7. Синдром мальабсорбции или другое состояние, препятствующее энтеральному всасыванию.

8. Любой из следующих сердечных критериев:

• • Интервал QT > 470 мс.
• Клинически важные нарушения, включая изменения ритма, проводимости или ЭКГ (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени).
• Факторы, предрасполагающие к удлинению интервала QT, включая сердечную недостаточность, гипокалиемию, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT, необъяснимую внезапную смерть (до 40 лет) и сопутствующие лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT.
• Аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, стентирование сосудов, инфаркт миокарда, стенокардия или застойная сердечная недостаточность (NYHA ≥ 2 степени) за последние 6 месяцев (см. Приложение 4 по шкале NYHA).
• Неконтролируемая гипотензия (систолическое артериальное давление < 90 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление < 50 мм рт. ст.).

• Неконтролируемая артериальная гипертензия при оптимальном медикаментозном лечении 9. Клинически значимое заболевание печени в анамнезе (Chlid-Pugh B или C, вирусный или другой гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз печени).

  10. Любые другие данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают использование исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов, или подвергают пациентов высокому риску осложнений лечения, например, у пациентов с повышенной чувствительностью к действующему веществу или любому другому заболеванию. вспомогательных веществ.

  11. Злокачественные новообразования, отличные от рака предстательной железы, в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением адекватно леченной базально-клеточной карциномы.

  12. Нерешенная значительная токсичность от предшествующей терапии (за исключением алопеции и периферической нейропатии 1 степени).

  13. Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения. 14. Пациенты с преимущественно мелкоклеточным или нейроэндокринно-дифференцированным раком предстательной железы не подходят.

  15. Иммунодефицитные больные. 16. Активное или неконтролируемое аутоиммунное заболевание, требующее кортикостероидной терапии.

  17. Тромбоэмболическая болезнь в анамнезе в течение 12 месяцев после начала исследования.

  18. С высоким риском из-за незлокачественного системного заболевания, включая активную инфекцию и любое серьезное сопутствующее заболевание.

  19. Любая известная непереносимость энзалутамида, AZD5069 или любых компонентов

  20. Симптомы COVID-19 и/или подтвержденная инфекция COVID-19