Kombinationsstudie av AZD5069 och Enzalutamid. (ACE)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke och kunna samarbeta med behandlingen.
2. Ålder ≥ 18 år
3. Histologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata och med tumörvävnad tillgänglig för forskningsanalys för denna studie. Patienter som inte har någon histologisk diagnos måste vara villiga att genomgå en biopsi för att bevisa prostataadenokarcinom.
4. Metastaserande kastrationsresistent prostatacancer.

5. Dokumenterad prostatacancerprogression som utvärderats av utredaren med RECIST (v1.1) och PCWG2-kriterier (avsnitt 3.6) med minst ett av följande kriterier:

   a. Progression av mjukvävnad/visceral sjukdom av RECIST (v1.1) och/eller, b. Progression av bensjukdom genom PCWG2 benskanningskriterier och/eller, c. Progression av PSA genom PCWG2 PSA-kriterier och/eller, d. Klinisk progression med försämrad smärta och behov av palliativ strålbehandling för skelettmetastaser.

6. PSA ≥ 10 ng/ml.
7. Fick tidigare kastrering genom orkiektomi och/eller pågående behandling med luteiniserande hormonfrisättande hormonagonist.
8. Pågående androgenbrist med serumtestosteron < 50 ng/dL (<2,0 nM).
9. Villig att ta biopsier före och efter behandling för att få bevis på mekanism från translationella studier. Arkivvävnad ska finnas tillgänglig för forskningsanalys
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-2.
11. Dokumenterad vilja att använda ett effektivt preventivmedel under deltagande i studien och under 6 månader efter sista behandlingsdos enligt definition i avsnitt 9.6.
12. Kan svälja studieläkemedlet.
13. Alla ansträngningar bör göras för att avbryta användningen av steroider, men upp till 5 mg BD prednisolon (eller motsvarande) kommer att tillåtas.

14. Hematologiska och biokemiska index inom de intervall som visas nedan. Dessa mätningar måste utföras inom en vecka (dag -7 till dag 1) innan patienten går i prövningen.

    Laboratorietest Värde krävs Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL Absolut neutrofilantal ≥ 1,5 x 109/L Trombocytantal ≥ 100 x 109/L WBC ≥ 3,0 x 109/L Beräknat kreatininvärde ≥ 50 m/serum korrigerat 50 m. bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) såvida inte Gilberts sjukdom är dokumenterad. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST)

    ≤ 2,5 x (ULN) såvida inte förhöjd på grund av känd metastaserande leversjukdom, i vilket fall ≤ 5 x ULN är tillåtet

15. Säkerhetskörning i fas I ENDAST i kohort Patienter som har utvecklats efter behandling med antingen enzalutamid, apalutamid, darolutamid eller abirateron (som har fått minst 12 veckors behandling med enzalutamid, apalutamid, darolutamid eller abirateron).
16. Patienter med histologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata som har progredierat efter antingen enzalutamid, apalutamid eller darolutamid (som har fått minst 12 veckor med enzalutamid, apalutamid eller darolutamid) mer än 6 månader före inträde (dagen för start av IMP). Tidigare behandling med abirateron är inte ett uteslutningskriterie.
17. Patienter med histologiskt bekräftat adenocarcinom i prostata som har utvecklats efter endera enzalutamid. apalutamid eller darolutamid (efter att ha fått minst 12 veckor enzalutamid, apalutamid eller darolutamid) inom 6 månader före inträde (dagen för start av IMP). Tidigare behandling med abirateron är inte ett uteslutningskriterie.

Exklusions kriterier:

• 1. Kirurgi, kemoterapi eller annan anticancerterapi inom 4 veckor före inträde i studien/randomisering i studien (med undantag för enzalutamid, apalutamid eller darolutamid). All annan behandling för prostatacancer, förutom gonadotropinfrisättande hormonanalogterapi, såsom progesteron, medroxiprogesteron, progestiner eller 5-alfa-reduktashämmare, måste avbrytas minst 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.

  2. Deltagande i en annan interventionell klinisk prövning av en IMP inom 4 veckor innan prövningen påbörjas. Deltagande i prövningar av licensierade läkemedel är tillåtet förutsatt att läkemedlet inte är en förbjuden samtidig medicinering.

  3. Tidigare begränsad fältstrålbehandling inom 2 veckor och bredfältsstrålbehandling inom 4 veckor innan försöket påbörjas.

  4. Kliniska och/eller biokemiska bevis på hyperaldosteronism eller hypopituitarism.

  5. Historik av anfall eller andra predisponerande faktorer inklusive, men inte begränsat till, underliggande hjärnskada, stroke, primära hjärntumörer, hjärnmetastaser och leptomeningeal sjukdom eller alkoholism.

  6. Användning av potenta hämmare/inducerare av CYP3A4, CYP2C9 och CYP2C19 bör undvikas under prövningen och 4 veckor innan prövningen påbörjas.

Samtidig administrering av läkemedel som är kända potenta eller måttliga CYP3A4-hämmare, potenta eller måttliga CYP3A4-inducerare (med undantag för enzalutamid), P-gp-substrat med smalt terapeutiskt index, känsliga CYP2B6-substrat, warfarin eller något annat kumarinderivat, BCRP-substrat som minskar blodneutrofiler, Sevilla apelsin eller grapefruktprodukter.

Användning av växtbaserade läkemedel under försöket och 4 veckor efteråt. 7. Malaabsorbtionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption.

8. Något av följande hjärtkriterier:

• • QT-intervall > 470 msek.
• Kliniskt viktiga avvikelser inklusive rytm, överledning eller EKG-förändringar (vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock).
• Faktorer som predisponerar för QT-förlängning inklusive hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med förlängt QT-syndrom, oförklarad plötslig död (under 40) och samtidig medicinering som är kända för att förlänga QT-intervallet.
• Kranskärlsbypass, angioplastik, vaskulär stent, hjärtinfarkt, angina eller kongestiv hjärtsvikt (NYHA ≥ grad 2) under de senaste 6 månaderna (se bilaga 4 för NYHA-skalan).
• Okontrollerad hypotoni (systoliskt blodtryck < 90 mmHg och eller diastoliskt blodtryck < 50 mmHg).

• Okontrollerad hypertoni vid optimal medicinsk behandling 9. Kliniskt signifikant historia av leversjukdom (Chlid-Pugh B eller C, viral eller annan hepatit, aktuellt alkoholmissbruk eller cirros).

  10. Alla andra fynd som ger skälig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller gör patienterna i hög risk för behandlingskomplikationer, t.ex. patienter med överkänslighet mot den aktiva substansen eller av hjälpämnena.

  11. Annan malignitet än prostatacancer inom 5 år efter inträde i försöket med undantag för adekvat behandlat basalcellscancer.

  12. Olöst signifikant toxicitet från tidigare behandling (förutom alopeci och grad 1 perifer neuropati).

  13. Oförmåga att följa studie- och uppföljningsprocedurer. 14. Patienter med övervägande småcellig eller neuroendokrin differentierad prostatacancer är inte behöriga.

  15. Immunsupprimerade patienter. 16. Aktiv eller okontrollerad autoimmun sjukdom som kräver kortikosteroidbehandling.

  17. Tromboembolisk sjukdom i anamnesen inom 12 månader efter prövningens början.

  18. Med hög risk på grund av icke-maligna systemsjukdomar inklusive aktiv infektion och alla allvarliga samtidiga sjukdomar.

  19. All känd intolerans mot enzalutamid, AZD5069 eller mot någon beståndsdel

  20. Symtom på covid-19 och/eller dokumenterad covid-19-infektion