Estudio de Combinación de AZD5069 y Enzalutamida. (ACE)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y ser capaz de cooperar con el tratamiento.
2. Edad ≥ 18 años
3. Adenocarcinoma de próstata histológicamente confirmado y con tejido tumoral accesible para análisis de investigación para este ensayo. Los pacientes que no tienen diagnóstico histológico deben estar dispuestos a someterse a una biopsia para demostrar adenocarcinoma de próstata.
4. Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

5. Progresión documentada del cáncer de próstata evaluada por el investigador con los criterios RECIST (v1.1) y PCWG2 (sección 3.6) con al menos uno de los siguientes criterios:

   una. Progresión de la enfermedad visceral/de tejidos blandos según RECIST (v1.1) y/o, b. Progresión de la enfermedad ósea según los criterios de gammagrafía ósea PCWG2 y/o, c. Progresión de PSA según los criterios PCWG2 PSA y/o, d. Progresión clínica con empeoramiento del dolor y necesidad de radioterapia paliativa por metástasis óseas.

6. PSA ≥ 10 ng/ml.
7. Recibió castración previa por orquiectomía y/o tratamiento continuo con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante.
8. Privación continua de andrógenos con testosterona sérica < 50 ng/dL (<2,0 nM).
9. Dispuesto a tener biopsias previas y posteriores al tratamiento para obtener pruebas del mecanismo a partir de estudios traslacionales. El tejido de archivo debe estar disponible para el análisis de investigación.
10. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-2.
11. Voluntad documentada de utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de tratamiento, tal como se define en la sección 9.6.
12. Capaz de tragar el fármaco del estudio.
13. Se debe hacer todo lo posible para interrumpir el uso de esteroides, pero se permitirán hasta 5 mg de prednisolona BD (o equivalente).

14. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación. Estas mediciones deben realizarse dentro de una semana (Día -7 a Día 1) antes de que el paciente participe en el ensayo.

    Prueba de laboratorio Valor requerido Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L WBC ≥ 3,0 x 109/L Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 mL/min (valor no corregido) Suero bilirrubina ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) a menos que se documente la enfermedad de Gilbert. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)

    ≤ 2,5 x (LSN) a menos que aumente debido a una enfermedad hepática metastásica conocida, en cuyo caso se permite ≤ 5 x LSN

15. Prueba de seguridad de Fase I en la cohorte SOLAMENTE Pacientes que han progresado después del tratamiento con enzalutamida, apalutamida, darolutamida o abiraterona (habiendo recibido un mínimo de 12 semanas de tratamiento con enzalutamida, apalutamida, darolutamida o abiraterona).
16. Pacientes con adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente que han progresado después de enzalutamida, apalutamida o darolutamida (habiendo recibido un mínimo de 12 semanas de enzalutamida, apalutamida o darolutamida) más de 6 meses antes del ingreso (día de inicio de IMP). El tratamiento previo con abiraterona no es un criterio de exclusión.
17. Pacientes con adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente que han progresado después de enzalutamida. apalutamida o darolutamida (habiendo recibido un mínimo de 12 semanas de enzalutamida, apalutamida o darolutamida) dentro de los 6 meses anteriores al ingreso (día de inicio de IMP). El tratamiento previo con abiraterona no es un criterio de exclusión.

Criterio de exclusión:

• 1. Cirugía, quimioterapia u otra terapia contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al ensayo/aleatorización en el estudio (con la excepción de enzalutamida, apalutamida o darolutamida). Cualquier otra terapia para el cáncer de próstata, distinta de la terapia con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina, como progesterona, medroxiprogesterona, progestágenos o inhibidores de la 5-alfa reductasa, debe interrumpirse al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

  2. Participación en otro ensayo clínico de intervención de un IMP dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al ensayo. Se permite la participación en ensayos de medicamentos con licencia siempre que el medicamento no sea un medicamento concomitante prohibido.

  3. Radioterapia de campo limitado previa dentro de las 2 semanas y radioterapia de campo amplio dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al ensayo.

  4. Evidencia clínica y/o bioquímica de hiperaldosteronismo o hipopituitarismo.

  5. Antecedentes de convulsiones u otros factores predisponentes que incluyen, entre otros, lesión cerebral subyacente, accidente cerebrovascular, tumores cerebrales primarios, metástasis cerebrales y enfermedad leptomeníngea o alcoholismo.

  6. Debe evitarse el uso de inhibidores/inductores potentes de CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19 durante el ensayo y 4 semanas antes del ingreso al ensayo.

Administración conjunta de fármacos que son inhibidores potentes o moderados de CYP3A4, inductores potentes o moderados de CYP3A4 (con la excepción de enzalutamida), sustratos de P-gp con estrecho índice terapéutico, sustratos sensibles de CYP2B6, warfarina o cualquier otro derivado de la cumarina, sustratos de BCRP que reducen los neutrófilos en sangre, productos de naranja de Sevilla o pomelo.

Uso de medicamentos a base de hierbas durante el ensayo y 4 semanas después. 7. Síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción enteral.

8. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

• • Intervalo QT > 470 mseg.
• Anomalías clínicamente importantes que incluyen cambios en el ritmo, la conducción o el ECG (bloqueo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado).
• Factores que predisponen a la prolongación del intervalo QT, incluidos insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado, muerte súbita inexplicable (menores de 40 años) y medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT.
• Bypass de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina o insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA ≥ grado 2) en los últimos 6 meses (ver anexo 4 para escala NYHA).
• Hipotensión no controlada (presión arterial sistólica < 90 mmHg y/o presión arterial diastólica < 50 mmHg).

• Hipertensión no controlada con manejo médico óptimo 9. Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática (Chlid-Pugh B o C, hepatitis viral o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis).

  10. Cualquier otro hallazgo que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar a la interpretación de los resultados o que haga que los pacientes corran un alto riesgo de sufrir complicaciones en el tratamiento, por ejemplo, pacientes con hipersensibilidad al principio activo o cualquier de los excipientes.

  11. Neoplasia maligna distinta del cáncer de próstata dentro de los 5 años posteriores al ingreso al ensayo, con la excepción del carcinoma de células basales tratado adecuadamente.

  12. Toxicidad significativa no resuelta de la terapia previa (excepto alopecia y neuropatía periférica de grado 1).

  13. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento. 14 Los pacientes con cáncer de próstata predominantemente de células pequeñas o neuroendocrino diferenciado no son elegibles.

  15. Pacientes inmunocomprometidos. dieciséis. Enfermedad autoinmune activa o no controlada que requiere terapia con corticosteroides.

  17. Antecedentes de enfermedad tromboembólica dentro de los 12 meses posteriores al comienzo del ensayo.

  18 En alto riesgo debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa y cualquier enfermedad grave concurrente.

  19 Cualquier intolerancia conocida a la enzalutamida, AZD5069 o a cualquiera de los componentes

  20. Síntomas de COVID-19 y/o infección documentada de COVID-19