AZD5069:n ja entsalutamidin yhdistelmätutkimus. (ACE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus ja kyettävä yhteistyöhön hoidon kanssa.
2. Ikä ≥ 18 vuotta
3. Histologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma ja kasvainkudos, joka on käytettävissä tämän tutkimuksen tutkimusanalyysia varten. Potilaiden, joilla ei ole histologista diagnoosia, on oltava valmiita ottamaan biopsia eturauhasen adenokarsinooman osoittamiseksi.
4. Metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä.

5. Dokumentoitu eturauhassyövän eteneminen tutkijan arvioimana RECIST- (v1.1)- ja PCWG2-kriteereillä (kohta 3.6) vähintään yhdellä seuraavista kriteereistä:

   a. Pehmytkudos-/viskeraalisen sairauden eteneminen RECISTin (v1.1) ja/tai, b. Luusairauden eteneminen PCWG2-luun skannauskriteereillä ja/tai c. PSA:n eteneminen PCWG2 PSA-kriteerien ja/tai d. Kliininen eteneminen, jossa kipu pahenee ja palliatiivisen sädehoidon tarve luumetastaaseihin.

6. PSA ≥ 10 ng/ml.
7. Saatu aiemmin kastraatio orkiektomialla ja/tai meneillään oleva luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin agonistihoito.
8. Jatkuva androgeenipuutos seerumin testosteronin ollessa < 50 ng/dl (<2,0 nM).
9. Halukas ottamaan biopsiat ennen hoitoa ja sen jälkeen saadakseen todisteet mekanismista translaatiotutkimuksista. Arkistokudosten on oltava saatavilla tutkimusanalyysiä varten
10. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0-2.
11. Dokumentoitu halukkuus käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimukseen osallistumisen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen, kuten kohdassa 9.6 on määritelty.
12. Pystyy nielemään tutkimuslääkettä.
13. Steroidien käyttö on pyrittävä lopettamaan, mutta enintään 5 mg BD-prednisolonia (tai vastaavaa) sallitaan.

14. Hematologiset ja biokemialliset indeksit alla esitetyillä alueilla. Nämä mittaukset on suoritettava viikon sisällä (päivä -7 - päivä 1) ennen kuin potilas lähtee tutkimukseen.

    Laboratoriotesti Vaadittu arvo Hemoglobiini (Hb) ≥ 9,0 g/dl Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/L Trombosyyttimäärä ≥ 100 x 109/L Valkosolut ≥ 3,0 x 109/L Laskettu kreatiniinipuhdistuma50crerummin puhdistuma bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), ellei Gilbertin tautia ole dokumentoitu. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST)

    ≤ 2,5 x (ULN), ellei se ole kohonnut tunnetun metastaattisen maksasairauden vuoksi, jolloin ≤ 5 x ULN on sallittu

15. Vaiheen I turvallisuusajo VAIN kohortissa Potilaat, jotka ovat edenneet joko enzalutamidi-, apalutamidi-, darolutamidi- tai abirateronihoidon jälkeen (jotka ovat saaneet vähintään 12 viikkoa enzalutamidi-, apalutamidi-, darolutamidi- tai abirateronihoitoa).
16. Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma, joka on edennyt joko enzalutamidin, apalutamidin tai darolutamidin jälkeen (jotka ovat saaneet vähintään 12 viikkoa enzalutamidia, apalutamidia tai darolutamidia) yli 6 kuukautta ennen tuloa (implantaattihoidon aloituspäivä). Aiempi abirateronihoito ei ole poissulkemiskriteeri.
17. Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma, joka on edennyt jommankumman enzalutamidin jälkeen. apalutamidi tai darolutamidi (jolle on annettu vähintään 12 viikkoa entsalutamidia, apalutamidia tai darolutamidia) 6 kuukauden sisällä ennen tuloa (tutkimuksen aloittamispäivä). Aiempi abirateronihoito ei ole poissulkemiskriteeri.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Leikkaus, kemoterapia tai muu syövän vastainen hoito 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista/satunnaistamista tutkimukseen (lukuun ottamatta entsalutamidia, apalutamidia tai darolutamidia). Kaikki muu eturauhassyövän hoito, paitsi gonadotropiinia vapauttavan hormonin analogihoito, kuten progesteroni, medroksiprogesteroni, progestiinit tai 5-alfa-reduktaasin estäjät, on lopetettava vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.

  2. Osallistuminen toiseen kliiniseen interventiotutkimukseen IMP:llä 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista. Lisensoitujen lääkkeiden kokeisiin osallistuminen on sallittua, jos lääke ei ole kiellettyä samanaikaista lääkitystä.

  3. Edellinen rajoitettu kenttäsädehoito 2 viikon sisällä ja laajakentän sädehoito 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa.

  4. Kliiniset ja/tai biokemialliset todisteet hyperaldosteronismista tai hypopituitarismista.

  5. Aiemmat kohtaukset tai muut altistavat tekijät, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, taustalla oleva aivovamma, aivohalvaus, primaariset aivokasvaimet, aivometastaasit ja leptomeningeaalinen sairaus tai alkoholismi.

  6. Voimakkaiden CYP3A4:n, CYP2C9:n ja CYP2C19:n estäjien/indusoijien käyttöä tulee välttää tutkimuksen aikana ja 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista.

Samanaikainen anto sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään olevan voimakkaita tai kohtalaisia ​​CYP3A4:n estäjiä, voimakkaita tai kohtalaisia ​​CYP3A4:n indusoijia (lukuun ottamatta entsalutamidia), P-gp-substraattien, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, herkkiä CYP2B6-substraatteja, varfariinia tai muita kumariinijohdannaisia, BCRP-substraatteja jotka vähentävät veren neutrofiilejä, Sevillan appelsiini- tai greippituotteet.

Kasviperäisten lääkkeiden käyttö kokeen aikana ja 4 viikkoa sen jälkeen. 7. Imeytymishäiriö tai muu tila, joka häiritsisi enteraalista imeytymistä.

8. Jokin seuraavista sydämen kriteereistä:

• • QT-aika > 470 ms.
• Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet, mukaan lukien rytmi-, johtumis- tai EKG-muutokset (vasemman haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos).
• QT-ajan pidentymiseen altistavat tekijät, mukaan lukien sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, suvussa esiintynyt pitkittynyt QT-oireyhtymä, selittämätön äkillinen kuolema (alle 40-vuotias) ja samanaikaiset lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa.
• Sepelvaltimon ohitus, angioplastia, verisuonistentti, sydäninfarkti, angina pectoris tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA ≥ aste 2) viimeisen 6 kuukauden aikana (ks. liite 4 NYHA-asteikko).
• Hallitsematon hypotensio (systolinen verenpaine < 90 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine < 50 mmHg).

• Hallitsematon verenpaine optimaalisessa lääketieteellisessä hoidossa 9. Kliinisesti merkittävä maksasairaus (Chlid-Pugh B tai C, virus- tai muu hepatiitti, nykyinen alkoholin väärinkäyttö tai kirroosi).

  10. Mikä tahansa muu löydös, joka antaa perusteltua epäilyä sairaudesta tai tilasta, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle tai joka voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai aiheuttaa potilaille suuren riskin saada hoidon komplikaatioita, esim. potilaat, jotka ovat yliherkkiä vaikuttavalle aineelle tai jollekin muulle apuaineista.

  11. Muu pahanlaatuinen syöpä kuin eturauhassyöpä 5 vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua tyvisolusyöpää.

  12. Aiemmasta hoidosta saatu ratkaisematon merkittävä toksisuus (paitsi hiustenlähtö ja asteen 1 perifeerinen neuropatia).

  13. Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä. 14. Potilaat, joilla on pääasiassa pienisoluinen tai neuroendokriininen erilaistunut eturauhassyöpä, eivät ole kelvollisia.

  15. Immuunipuutteiset potilaat. 16. Aktiivinen tai hallitsematon autoimmuunisairaus, joka vaatii kortikosteroidihoitoa.

  17. Aiempi tromboembolinen sairaus 12 kuukauden sisällä tutkimuksen alkamisesta.

  18. Suuri riski ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden vuoksi, mukaan lukien aktiivinen infektio ja mikä tahansa vakava samanaikainen sairaus.

  19. Mikä tahansa tunnettu intoleranssi enzalutamidille, AZD5069:lle tai mille tahansa aineosalle

  20. COVID-19- ja/tai dokumentoidun COVID-19-infektion oireet