Kombinační studie AZD5069 a enzalutamidu. (ACE)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas a schopnost spolupracovat při léčbě.
2. Věk ≥ 18 let
3. Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty a nádorová tkáň dostupná pro výzkumnou analýzu pro tuto studii. Pacienti, kteří nemají histologickou diagnózu, musí být ochotni podstoupit biopsii k prokázání adenokarcinomu prostaty.
4. Metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty.

5. Zdokumentovaná progrese karcinomu prostaty hodnocená zkoušejícím pomocí kritérií RECIST (v1.1) a PCWG2 (část 3.6) s alespoň jedním z následujících kritérií:

   A. Progrese onemocnění měkkých tkání/viscerálních orgánů podle RECIST (v1.1) a/nebo b. Progrese onemocnění kostí podle kritérií kostního skenu PCWG2 a/nebo c. Progrese PSA podle kritérií PCWG2 PSA a/nebo d. Klinická progrese se zhoršující se bolestí a nutností paliativní radioterapie kostních metastáz.

6. PSA ≥ 10 ng/ml.
7. Podstoupil předchozí kastraci orchiektomií a/nebo pokračující léčbu agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon.
8. Pokračující androgenní deprivace se sérovým testosteronem < 50 ng/dl (<2,0 nM).
9. Ochota provádět biopsie před a po léčbě, aby se získal důkaz mechanismu z translačních studií. Pro výzkumnou analýzu musí být k dispozici archivní tkáň
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
11. Zdokumentovaná ochota používat účinné prostředky antikoncepce během účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po poslední léčebné dávce, jak je definováno v bodě 9.6.
12. Schopný spolknout studovaný lék.
13. Mělo by být vynaloženo veškeré úsilí k ukončení užívání steroidů, ale bude povoleno až 5 mg BD prednisolonu (nebo ekvivalentu).

14. Hematologické a biochemické indexy v rozmezích uvedených níže. Tato měření musí být provedena do jednoho týdne (den -7 až den 1), než pacient vstoupí do studie.

    Laboratorní test Požadovaná hodnota Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/L Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/L WBC ≥ 3,0 x 109/L Vypočtená clearance kreatininu 50 ml sérového korekce/min ≥ bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), pokud není dokumentována Gilbertova choroba. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST)

    ≤ 2,5 x (ULN), pokud není zvýšeno kvůli známému metastatickému onemocnění jater, v takovém případě je přípustné ≤ 5 x ULN

15. Fáze I bezpečnostní běh POUZE v kohortě Pacienti, u kterých došlo k progresi po léčbě buď enzalutamidem, apalutamidem, darolutamidem nebo abirateronem (po dobu minimálně 12 týdnů léčby enzalutamidem, apalutamidem, darolutamidem nebo abirateronem).
16. Pacienti s histologicky potvrzeným adenokarcinomem prostaty, který progredoval buď po enzalutamidu, apalutamidu nebo darolutamidu (kteří dostávali minimálně 12 týdnů enzalutamidu, apalutamidu nebo darolutamidu) více než 6 měsíců před vstupem (den zahájení IMP). Předchozí léčba abirateronem není vylučujícím kritériem.
17. Pacienti s histologicky potvrzeným adenokarcinomem prostaty, kteří progredovali po kterémkoli enzalutamidu. apalutamid nebo darolutamid (který dostával minimálně 12 týdnů enzalutamid, apalutamid nebo darolutamid) během 6 měsíců před vstupem (den zahájení IMP). Předchozí léčba abirateronem není vylučujícím kritériem.

Kritéria vyloučení:

• 1. Chirurgie, chemoterapie nebo jiná protinádorová terapie během 4 týdnů před zařazením do studie/randomizací do studie (s výjimkou enzalutamidu, apalutamidu nebo darolutamidu). Jakákoli jiná terapie rakoviny prostaty, jiná než terapie analogem hormonu uvolňujícího gonadotropin, jako je progesteron, medroxyprogesteron, progestiny nebo inhibitory 5-alfa reduktázy, musí být přerušena alespoň 2 týdny před první dávkou studovaného léku.

  2. Účast v jiné intervenční klinické studii IMP během 4 týdnů před vstupem do studie. Účast ve studiích licencovaných léků je povolena za předpokladu, že lék není zakázaným souběžným lékem.

  3. Předchozí radioterapie v omezeném poli během 2 týdnů a radioterapie v širokém poli během 4 týdnů před zahájením studie.

  4. Klinický a/nebo biochemický důkaz hyperaldosteronismu nebo hypopituitarismu.

  5. Záchvaty nebo jiné predisponující faktory v anamnéze včetně, ale bez omezení, základního poranění mozku, mrtvice, primárních mozkových nádorů, mozkových metastáz a leptomeningeálních onemocnění nebo alkoholismu.

  6. Během studie a 4 týdny před zahájením studie je třeba se vyvarovat použití silných inhibitorů/induktorů CYP3A4, CYP2C9 a CYP2C19.

Současné podávání léků, které jsou známými silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4, silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4 (s výjimkou enzalutamidu), substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem, citlivými substráty CYP2B6, warfarinem nebo jakýmkoli jiným kumarinovým derivátem, substráty BCRP které snižují krevní neutrofily, sevillský pomeranč nebo grapefruitové produkty.

Užívání bylinných léků během zkoušky a 4 týdny po ní. 7. Malabsorbční syndrom nebo jiný stav, který by narušoval enterální absorpci.

8. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

• • QT interval > 470 msec.
• Klinicky významné abnormality včetně změn rytmu, vedení nebo EKG (blok levého raménka raménka, srdeční blok třetího stupně).
• Faktory predisponující k prodloužení QT intervalu včetně srdečního selhání, hypokalémie, vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu, rodinné anamnézy syndromu prodlouženého QT intervalu, nevysvětlitelné náhlé smrti (do 40 let) a souběžných léků, o nichž je známo, že prodlužují QT interval.
• Bypass koronární tepny, angioplastika, vaskulární stent, infarkt myokardu, angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání (NYHA ≥ 2. stupeň) za posledních 6 měsíců (viz příloha 4 pro stupnici NYHA).
• Nekontrolovaná hypotenze (systolický krevní tlak < 90 mmHg nebo diastolický krevní tlak < 50 mmHg).

• Nekontrolovaná hypertenze při optimální léčbě 9. Klinicky významné onemocnění jater v anamnéze (Chlid-Pugh B nebo C, virová nebo jiná hepatitida, současný abúzus alkoholu nebo cirhóza).

  10. Jakýkoli jiný nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienty vysokému riziku komplikací léčby, např. pacienti s přecitlivělostí na léčivou látku nebo jakoukoli jinou pomocných látek.

  11. Malignita jiná než rakovina prostaty během 5 let od vstupu do studie s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu.

  12. Nevyřešená významná toxicita z předchozí léčby (kromě alopecie a periferní neuropatie 1. stupně).

  13. Neschopnost dodržet studijní a následné postupy. 14. Pacienti s převážně malobuněčným nebo neuroendokrinně diferencovaným karcinomem prostaty nejsou vhodní.

  15. Imunokompromitovaní pacienti. 16. Aktivní nebo nekontrolované autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu kortikosteroidy.

  17. Tromboembolická nemoc v anamnéze do 12 měsíců od zahájení studie.

  18. Ve vysokém riziku z důvodu nezhoubného systémového onemocnění včetně aktivní infekce a jakéhokoli závažného souběžného onemocnění.

  19. Jakákoli známá intolerance enzalutamidu, AZD5069 nebo jakékoli složky

  20. Příznaky COVID-19 a/nebo zdokumentovaná infekce COVID-19