Kombinationsstudie von AZD5069 und Enzalutamid. (ACE)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Mitarbeit bei der Behandlung.
2. Alter ≥ 18 Jahre
3. Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata und mit Tumorgewebe, das für Forschungsanalysen für diese Studie zugänglich ist. Patienten ohne histologische Diagnose müssen bereit sein, sich einer Biopsie zum Nachweis eines Prostata-Adenokarzinoms zu unterziehen.
4. Metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs.

5. Dokumentierte Prostatakrebsprogression, wie vom Prüfarzt anhand der RECIST- (v1.1) und PCWG2-Kriterien (Abschnitt 3.6) mit mindestens einem der folgenden Kriterien beurteilt:

   a. Progression von Weichteil-/viszeralen Erkrankungen durch RECIST (v1.1) und/oder b. Fortschreiten der Knochenerkrankung nach PCWG2-Knochenscankriterien und/oder c. Fortschreiten des PSA nach PCWG2-PSA-Kriterien und/oder d. Klinischer Verlauf mit Verschlechterung der Schmerzen und Notwendigkeit einer palliativen Strahlentherapie bei Knochenmetastasen.

6. PSA-Wert ≥ 10 ng/ml.
7. Erhaltene vorherige Kastration durch Orchiektomie und/oder laufende Behandlung mit luteinisierendem Hormon-Releasing-Hormon-Agonisten.
8. Anhaltender Androgendeprivation mit Serum-Testosteron < 50 ng/dl (< 2,0 nM).
9. Bereitschaft zur Durchführung von Biopsien vor und nach der Behandlung, um den Nachweis des Mechanismus aus translationalen Studien zu erhalten. Archivgewebe muss für Forschungsanalysen verfügbar sein
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
11. Dokumentierte Bereitschaft, während der Teilnahme an der Studie und für 6 Monate nach der letzten Behandlungsdosis ein wirksames Verhütungsmittel anzuwenden, wie in Abschnitt 9.6 definiert.
12. Kann das Studienmedikament schlucken.
13. Es sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um die Verwendung von Steroiden einzustellen, aber bis zu 5 mg BD Prednisolon (oder Äquivalent) sind erlaubt.

14. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten angegebenen Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb einer Woche (Tag -7 bis Tag 1) durchgeführt werden, bevor der Patient in die Studie aufgenommen wird.

    Erforderlicher Labortestwert Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l Leukozyten ≥ 3,0 x 109/l Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (unkorrigierter Wert) Serum Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, Gilbert-Krankheit ist dokumentiert. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST)

    ≤ 2,5 x (ULN), es sei denn, es wurde aufgrund einer bekannten metastasierten Lebererkrankung erhöht, in diesem Fall ist ≤ 5 x ULN zulässig

15. Phase-I-Sicherheitslauf in Kohorte NUR bei Patienten, bei denen es entweder nach einer Enzalutamid-, Apalutamid-, Darolutamid- oder Abirateron-Behandlung zu einer Krankheitsprogression gekommen ist (nach mindestens 12-wöchiger Enzalutamid-, Apalutamid-, Darolutamid- oder Abirateron-Behandlung).
16. Patienten mit histologisch bestätigtem Adenokarzinom der Prostata, die mehr als 6 Monate vor dem Eintritt (Tag des Beginns der IMP) entweder nach Enzalutamid, Apalutamid oder Darolutamid (nach mindestens 12-wöchiger Behandlung mit Enzalutamid, Apalutamid oder Darolutamid) fortgeschritten sind. Eine vorherige Behandlung mit Abirateron ist kein Ausschlusskriterium.
17. Patienten mit histologisch gesichertem Adenokarzinom der Prostata, die nach Enzalutamid fortschreiten. Apalutamid oder Darolutamid (nach mindestens 12-wöchiger Behandlung mit Enzalutamid, Apalutamid oder Darolutamid) innerhalb von 6 Monaten vor Eintritt (Tag des Beginns der IMP). Eine vorherige Behandlung mit Abirateron ist kein Ausschlusskriterium.

Ausschlusskriterien:

• 1. Operation, Chemotherapie oder andere Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt/Randomisierung in die Studie (mit Ausnahme von Enzalutamid, Apalutamid oder Darolutamid). Jede andere Therapie für Prostatakrebs, außer der Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analogtherapie, wie Progesteron, Medroxyprogesteron, Gestagene oder 5-Alpha-Reduktase-Hemmer, muss mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt werden.

  2. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie eines IMP innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt. Die Teilnahme an Studien mit zugelassenen Medikamenten ist erlaubt, sofern es sich nicht um eine verbotene Begleitmedikation handelt.

  3. Vorherige begrenzte Feldbestrahlung innerhalb von 2 Wochen und Weitfeldbestrahlung innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn.

  4. Klinischer und/oder biochemischer Nachweis von Hyperaldosteronismus oder Hypopituitarismus.

  5. Vorgeschichte von Krampfanfällen oder anderen prädisponierenden Faktoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zugrunde liegende Hirnverletzung, Schlaganfall, primäre Hirntumoren, Hirnmetastasen und leptomeningeale Erkrankungen oder Alkoholismus.

  6. Die Anwendung starker Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19 sollte während der Studie und 4 Wochen vor Studienbeginn vermieden werden.

Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke oder mäßige CYP3A4-Hemmer, starke oder mäßige CYP3A4-Induktoren (mit Ausnahme von Enzalutamid), P-gp-Substrate mit geringer therapeutischer Breite, sensitive CYP2B6-Substrate, Warfarin oder andere Cumarinderivate, BCRP-Substrate sind die Neutrophile im Blut reduzieren, Produkte aus Sevilla-Orange oder Grapefruit.

Verwendung von pflanzlichen Medikamenten während der Studie und 4 Wochen danach. 7. Malabsorptionssyndrom oder ein anderer Zustand, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde.

8. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

• • QT-Intervall > 470 ms.
• Klinisch bedeutsame Anomalien, einschließlich Rhythmus, Erregungsleitung oder EKG-Veränderungen (Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades).
• Faktoren, die für eine QT-Verlängerung prädisponieren, einschließlich Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, verlängertes QT-Syndrom in der Familienanamnese, plötzlicher Tod aus unerklärlichen Gründen (unter 40) und Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert.
• Koronararterien-Bypass, Angioplastie, vaskulärer Stent, Myokardinfarkt, Angina pectoris oder dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA ≥ Grad 2) in den letzten 6 Monaten (siehe Anhang 4 für NYHA-Skala).
• Unkontrollierte Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck < 50 mmHg).

• Unkontrollierter Bluthochdruck bei optimaler medizinischer Behandlung 9. Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Anamnese (Chlid-Pugh B oder C, virale oder andere Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose).

  10. Alle anderen Befunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen können oder die Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen, z. B. Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere der Hilfsstoffe.

  11. Andere bösartige Erkrankungen als Prostatakrebs innerhalb von 5 Jahren nach Studieneintritt, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basalzellkarzinoms.

  12. Ungelöste signifikante Toxizität durch vorherige Therapie (außer Alopezie und periphere Neuropathie Grad 1).

  13. Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten. 14. Patienten mit vorwiegend kleinzelligem oder neuroendokrin differenziertem Prostatakrebs sind nicht teilnahmeberechtigt.

  15. Immungeschwächte Patienten. 16. Aktive oder unkontrollierte Autoimmunerkrankung, die eine Kortikosteroidtherapie erfordert.

  17. Vorgeschichte einer thromboembolischen Erkrankung innerhalb von 12 Monaten nach Beginn der Studie.

  18. Aufgrund einer nicht-malignen systemischen Erkrankung, einschließlich einer aktiven Infektion und einer schweren Begleiterkrankung, besteht ein hohes Risiko.

  19. Jede bekannte Unverträglichkeit gegenüber Enzalutamid, AZD5069 oder anderen Bestandteilen

  20. Symptome von COVID-19 und/oder dokumentierte COVID-19-Infektion