Nyre- og lungefunksjon i forhold til abdominal hypertensjon etter abdominal rekonstruksjon (REPARE)

Innledning Incisional brokk er den vanligste langtidskomplikasjonen etter abdominal kirurgi med en estimert forekomst på 10,3 % innen 24 måneder. Store snittbrokk er assosiert med pasientens ubehag, redusert livskvalitet og er kirurgisk utfordrende med økt risiko for postoperative komplikasjoner. Konstant sammentrekning av laterale bukveggsmuskler kan forårsake forskyvning av en større andel av bukinnholdet gjennom brokkdefekten, og dermed redusere volumet i bukhulen (tap av domene).

Abdominal veggrekonstruksjon hos pasienter med tap av domene kan føre til økt abdominaltrykk med vedvarende trykk som måles over 12 mm Hg. Abdominal hypertensjon gir direkte kompresjon på intraabdominale kar, noe som kan resultere i ødem, redusert hjertevolum og hypoksi på grunn av hypoperfusjon og redusert venøs retur. Hvis det intraabdominale trykket overstiger 20 mm Hg oppstår abdominalt kompartmentsyndrom, som fører til multiorgansvikt.

Intraabdominal hypertensjon er i tillegg en kjent risikofaktor for utvikling av akutt nyreskade (AKI). En samlet forekomst av AKI er estimert til 13,4 % etter større abdominal kirurgi. Utvikling av AKI er uavhengig anerkjent å være assosiert med økt dødelighet, liggetid og kostnader hos innlagte pasienter. Pasienter med AKI har økt risiko for å utvikle akutt koronarsyndrom, hjertesvikt og infeksjon. I tillegg anslås pasienter som utvikler AKI etter generell kirurgi å ha en åtte ganger økt risiko for 30-dagers dødelighet. Behandling av AKI er derfor viktig, kompleks og tidkrevende.

Intraabdominalt trykk over 16 mm Hg fører til pulmonal parenkymal kompresjon, noe som resulterer i alveolær atelektase, lungeinfeksjon, redusert oksygentransport over lungekapillæren og redusert karbondioksidutskillelse. Videre kan forhøyet intraabdominalt trykk til den diafragmatiske pleura hemme diafragmatisk bevegelse, noe som resulterer i begrenset respiratorisk etterlevelse med redusert forsert vitalkapasitet (FVC), men bibeholdt forholdet mellom det forserte ekspirasjonsvolumet innen 1 sekund over FVC (FEV1/FVC). Denne tilstanden kan sammenlignes med restriktive lungesykdommer.

Det er mulig å begrense postoperativ akutt nyreskade og respiratoriske komplikasjoner etter intermitterende intraabdominal hypertensjon ved bruk av dekompresjonsbehandling og væsketerapi. Forhøyet intraabdominalt trykk kan ideelt sett begrenses med ytterligere kirurgiske prosedyrer. Imidlertid er det få rapporter om sammenhengen mellom rekonstruksjon av bukveggen, intraabdominal hypertensjon, nyre- og lungefunksjon. I tillegg er prediktive faktorer vedrørende pasientkarakteristikker, brokkdimensjoner og kirurgiske prosedyrer fortsatt uklare. I den preoperative utredningen før bukveggrekonstruksjon er det viktig å kjenne til risiko og konsekvenser av forhøyet buktrykk. Videre er det viktig å identifisere pasienter som trenger tett overvåking, ekstra dekomprimeringsbehandling eller profylaktiske kirurgiske prosedyrer for å redusere kostnader, sykelighet og dødelighet.

I tre rapporter evaluerer denne studien intraabdominalt trykk etter abdominal rekonstruksjon og dets forhold til nyre- og lungefunksjon.

Materialer og metoder Dette er en prospektiv observasjonsstudie med enkeltsenter som skal starte i april 2020. Totalt vil 100 pasienter diagnostisert med middels til gigantisk snittbrokk inkluderes på kirurgisk poliklinikk etter skriftlig og muntlig informert samtykke bak lukkede dører ved Bispebjerg Hospital. Studieoppfølging er 30 dager etter operasjonen. Deltakerne vil bli innlagt på kirurgisk avdeling minst 3 dager etter operasjonen og deretter utskrevet etter tilstrekkelig postoperativ restitusjon. Alle deltakere inviteres til poliklinikken postoperativ dag (POD) 30 for sluttevaluering og datainnsamling.

Ved inkludering samles følgende pasientkarakteristikker inn for alle deltakere gjennom et case-rapportskjema:

• Alder
• Kjønn
• Røykestatus
• Høyde
• Vekt
• ASA-score
• Charlson komorbiditetsindeks
• Brokk alder
• Kronisk obstruktiv lungesykdom
• Kronisk nyre sykdom
• Planlagt prosedyre for abdominal rekonstruksjon
• Antall tidligere abdominale operasjoner
• Bruk av abdominal bindemiddel

Alle deltakere vil gjennomgå preoperative CT-skanninger av abdomen og thorax med maksimert inspirasjon som en del av den standardiserte brokkprotokollen med innsamling av følgende data:

• Beregnet lungeareal i frontalplanet
• Sted for snittbrokk
• Maksimal horisontal fascial defekt
• Maksimal vertikal fascial defekt
• Brokkvolum
• Abdominalvolum En ekstra postoperativ CT-skanning av abdomen og thorax med maksimert inspirasjon utføres ved POD 30 for å estimere endringer i abdominalvolum og lungeareal.

I tillegg blir preoperative venøse blodprøver samlet inn og analysert for:

• Leukocytter
• C-reaktivt protein
• Kreatinin
• Urea
• Kalium
• Natrium
• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet

På POD 1, 2, 3 og 30 samles venøse blodprøver og overvåkes for ovennevnte parametere.

Hos alle deltakerne vil et standardisert blærekateter plasseres før kirurgi og opprettholdes til POD 3. Intraabdominalt trykk måles indirekte gjennom blæretrykket ved bruk av UnoMeter™ Abdo-Pressure™ IAP-overvåkingssystem (ConvaTec Denmark A/S). Dette er en presis, reproduserbar og validert metode for å overvåke det intraabdominale trykket. I henhold til anbefalinger fra tidligere studier er det markert et nullreferansepunkt på pasienten i midtaksillærlinjen ved hoftekammen. Ved hver måling settes pasienten i nøytral posisjon. Det vil ikke bli satt begrensninger på kirurgisk inngrep eller postoperativ behandling. Bruk av komponentseparasjonsteknikk eller botulinumtoksin A-injeksjoner vil bli notert. Det intraabdominale trykket måles før operasjon, etter ekstubasjon, på POD 1, 2 og 3. Urinproduksjon og væskebalanse overvåkes ved POD 1, 2 og 3.

Lungefunksjonstest utføres med Spirobank II Basic Spirometer. FVC og FEV1 måles ved inkludering, på POD 1, 2, 3 og 30. Alvorlighetsgraden av lungebegrensningen er gradert i henhold til retningslinjer satt av The American Thoracic Society. Under generell anestesi vil endringer i inspiratorisk bronkialt topptrykk (IBPP) overvåkes før og etter primær fascial lukking med Primus® anestesiarbeidsstasjon (Dräger Denmark A/S).

AKI er definert av retningslinjer satt av KDIGO AKI Guideline Work Group, inkludert en av to følgende:

• økning i S-kreatinin med ≥0,30 mg/dl (≥26,5 μmol/l) innen 48 timer, eller
• økning i S-kreatinin til ≥1,5 ganger baseline, kjent eller antatt å ha skjedd innen 7 dager
• reduksjon i urinproduksjon <0,5 ml/kg//time i 6 timer.

Videre er AKI-alvorlighetsgraden iscenesatt i henhold til følgende kriterier:

1. S-kreatinin 1,5 til 1,9 ganger baseline eller ≥0,3 mg/dl (≥26,5 μmol/l) økning eller urinproduksjon <0,5 ml/kg//time i 6 timer til 12 timer.
2. S-kreatinin 2,0 til 2,9 ganger baseline eller urinproduksjon <0,5 ml/kg//time i ≥12 timer.

3 S-kreatinin 3,0 ganger baseline eller økning til ≥4,0 mg/dl (≥353,6 μmol/l) eller urinproduksjon <0,3 ml/kg//time i ≥24 timer eller anuri i ≥12 timer.

Et epiduralkateter legges preoperativt og opprettholdes frem til POD 3. Ved manglende evne til å legge epiduralkateter påføres bilateral transversusblokk. Anestesi vil bli indusert ved bruk av propofol, remifentanil og suxametonium. På grunn av den kortvarige virkningen av suxametonium, er gjenværende avspenning når operasjonen starter fraværende. Dette vil bli verifisert ved hjelp av Train-Of-Four standard muskelstimulering-avslappingsevaluering.

Ved oppfølging registreres følgende data for hver deltaker:

• Lengde på sykehusopphold
• Postoperative komplikasjoner i henhold til Clavien-Dindo klassifiseringen
• Behov for intubasjon eller behandling på intensivavdelingen
• Forekomst av død innen 30 dager

Statistiske betraktninger En pilotstudie av 30 pasienter gjennomgikk abdominal rekonstruksjon for incisional brokk med pre- og postoperativ måling av intraabdominalt trykk. I denne studien ble abdominal hypertensjon av grad 1 eller høyere funnet hos 70 % av pasientene. En statistisk styrkeberegning viser at minst 88 pasienter må inkluderes med en forventet forekomst på 70 %, konfidensintervall på 95 %, spredning på +/- 10 % ved valgt type 1 feilnivå på 5 %. Det er kjent at forekomsten av lungekomplikasjoner etter operasjon for snittbrokk er 20 % og at forekomsten av AKI er 1,4 %. Basert på ovenstående forventes det at inkludering av 100 pasienter vil kunne vise klinisk signifikante årsakssammenhenger mellom intraabdominal hypertensjon, AKI og pulmonale komplikasjoner. Dette gjøres ved univariat Chi-Square-test og multivariabel logistisk regresjonsanalyse, justert for de relevante konfounderne. I tillegg vil assosiasjoner mellom endringer i kreatinin og urea være korrelert til intraabdominalt trykk ved lineær regresjonsanalyse, det samme vil resultatene av lungefunksjonstester og volumbestemmelser ved CT-skanning for å undersøke korrelasjon til endringer i intraabdominalt trykk.

Bivirkninger, risiko og ulemper Plassering av blærekateter for måling av intraabdominalt trykk er en del av den standardiserte brokkprotokollen. Blærekateteret fjernes vanligvis på POD 1, men vil i stedet opprettholdes til POD 3. Dette anses å være forbundet med en liten risiko for kateterrelatert urinveisinfeksjon, som vil bli behandlet etter nasjonale retningslinjer. Måling av intraabdominalt trykk er trygt og ikke forbundet med ytterligere risiko. På POD 1-3 vil det bli tatt venøse blodprøver fra hver deltaker. Dette er forbundet med liten eller ingen smerte og en betydelig liten risiko for et lite hematom. Studiedeltakere gjennomgår én ekstra CT-skanning i løpet av studieperioden. Deltakerne blir dermed utsatt for ekstra ioniserende stråling. Den effektive deltakerdosen er omtrent 2,6 mSv per skanning. Ved dette utsettes deltakerne for stråling på et nivå som anslås å øke livstidsrisikoen for stråleindusert kreft med mindre enn 0,01 %. Dette anses ikke som klinisk relevant. Det er ingen andre bivirkninger, risikoer og ulemper forbundet med deltakelse i studien.

Respekt for fysisk og mental integritet samt personvern Dette er en offentlig forskningsstudie som rapporteres gjennom den regionale fellesmeldingen til det danske datatilsynet. Opplysninger om deltakere er beskyttet via lov om håndtering av personopplysninger og den danske helseloven. Informasjon om tidligere operasjon, samtidige sykdommer og kontaktinformasjon overføres fra deltakernes medisinske kart. Denne informasjonen vil bli brukt til å identifisere mulige studiedeltakere. Etter studieavslutning samles det ikke mer informasjon fra pasientens medisinske kart. Ved behov for ytterligere informasjon kan Sinor Soltanizadeh kontakte deltakeren etter at studien er avsluttet. Denne studien er rapportert til det danske datatilsynet.

Økonomistudieinitiativer og primæretterforsker Sinor Soltanizadeh mottar ikke annen økonomisk støtte enn lønnen som betales av avdelinger han jobber heltid med. Studien er ikke selskapssponset. Sinor Soltanizadeh er ikke knyttet til private finansieringskilder med interesser i studien. Det forventes ikke økonomisk støtte til dette studiet, da studiet vil bli instituttfinansiert. Dersom det gis støtte vil Region Hovedstadens Etiske Komite (RegionH) bli varslet og studiemateriell inkludert pasientinformasjon vil bli oppdatert.

Godtgjørelse og andre tjenester Godtgjørelse og andre tjenester utbetales ikke til studiedeltakere.

Informasjonstilgjengelighet Ytterligere informasjon om studien er tilgjengelig for deltakerne ved direkte henvendelse til Sinor Soltanizadeh på telefon eller e-post.

Publisering av resultater Resultater - positive, negative eller ufattelige - vil bli publisert i relevante vitenskapelige fagfellevurderingstidsskrifter, samt presentert for relevante vitenskapelige konferanser. I tilfelle publisering i et tidsskrift ikke oppnås, vil resultatene være offentlig tilgjengelige via http://www.clinicaltrials.gov/.

Forskningsetisk skisse Det overordnede målet med denne studien er å estimere forekomsten av AKI og lungesvikt, og undersøke konsekvenser av dette hos pasienter som gjennomgår abdominal rekonstruksjon. I tillegg for å bestemme prognostiske faktorer for utvikling av AKI og lungesvikt. Deltakerne skal bidra til å forstå utviklingen av AKI og lungesvikt. Det er klinisk relevant å minimere risikoen for AKI, og kunnskap fra denne studien vil bidra til å forstå forebyggende tiltak hos enkelte pasienter. Deltakerne forventes å få utbytte av denne studien ved en mer grundig overvåking av nyrefunksjonen og lungefunksjonen og få tilgang til tidligere nødvendig behandling.

Deltakelse i denne studien anses å være forbundet med minimal risiko og bivirkninger. Selvstendigheten så vel som integriteten til deltakeren kompromitteres ikke på noen måte ved å delta i studien.

Avslutningsvis anses denne studien å være i samsvar med etiske standarder, da den mulige gevinsten ved deltakelse overstiger risikoen forbundet med dette.

Rekruttering av deltakere Pasienter rekrutteres ved poliklinikken til Bispebjerg Hospital ved første kontakt. Dersom en pasient oppfyller in- og eksklusjonskriterier, blir de informert om studien og gitt muntlig og skriftlig deltakerinformasjon. Pasienter vil bli informert om deres rett til å ha en bedømmer til stede ved informasjonstidspunktet. Informasjonen vil bli gitt i et privat rom hvor døren er lukket for å unngå forstyrrelser. Pasientene får tilbud om en ukes betenkningstid før de bestemmer seg for å delta i studien eller ikke, og vil bli tilbudt et nytt intervju etter betraktningstiden. I tilfelle pasienter selv erklærer at de ikke trenger tid til å reflektere, kan muntlig og skriftlig samtykke gis umiddelbart etter at den første informasjonen er gitt.