Njur- och lungfunktion i relation till abdominal hypertoni efter bukrekonstruktion (REPARE)

Inledning Incisional bråck är den vanligaste långtidskomplikationen efter bukkirurgi med en uppskattad incidens på 10,3 % inom 24 månader. Stora snittbråck är förknippade med patientens obehag, minskad livskvalitet och är kirurgiskt utmanande med ökade risker för postoperativa komplikationer. Konstant sammandragning av de laterala bukväggsmusklerna kan orsaka förskjutning av en större andel av bukinnehållet genom bråckdefekten och därigenom minska volymen i bukhålan (förlust av domän).

Rekonstruktion av bukväggen hos patienter med förlust av domän kan leda till ökat buktryck där trycket ihållande mäts över 12 mm Hg. Abdominal hypertoni resulterar i direkt kompression på intraabdominala kärl, vilket kan resultera i ödem, minskad hjärtminutvolym och hypoxi på grund av hypoperfusion och minskat venöst återflöde. Om det intraabdominala trycket överstiger 20 mm Hg uppstår abdominalt kompartmentsyndrom, vilket leder till multiorgansvikt.

Intraabdominal hypertoni är dessutom en känd riskfaktor för utveckling av akut njurskada (AKI). En poolad incidens av AKI uppskattas till 13,4 % efter större bukkirurgi. Utveckling av AKI är oberoende erkänt vara associerat med ökad dödlighet, vistelsetid och kostnader hos inlagda patienter. Patienter med AKI löper ökad risk att utveckla akut kranskärlssyndrom, hjärtsvikt och infektion. Dessutom uppskattas patienter som utvecklar AKI efter allmän kirurgi ha en åtta gånger ökad risk för 30-dagars mortalitet. Behandling av AKI är därför viktig, komplex och tidskrävande.

Intraabdominalt tryck över 16 mm Hg leder till pulmonell parenkymal kompression, vilket resulterar i alveolär atelektas, lunginfektion, minskad syretransport över lungkapillären och minskad koldioxidutsöndring. Dessutom kan förhöjt intraabdominalt tryck mot diafragma pleura hindra diafragmatisk rörelse, vilket resulterar i begränsad andningskompliance med reducerad forcerad vitalkapacitet (FVC) men bibehållen förhållandet mellan forcerad utandningsvolym inom 1 sekund över FVC (FEV1/FVC). Detta tillstånd är jämförbart med restriktiva lungsjukdomar.

Det är möjligt att begränsa postoperativ akut njurskada och respiratoriska komplikationer efter intermittent intraabdominal hypertoni med hjälp av dekompressiv behandling och vätskebehandling. Förhöjt intraabdominalt tryck kan idealiskt begränsas med ytterligare kirurgiska ingrepp. Det finns dock få rapporter om sambandet mellan rekonstruktion av bukväggen, intraabdominal hypertoni, njur- och lungfunktion. Dessutom är prediktiva faktorer avseende patientegenskaper, bråckdimensioner och kirurgiska ingrepp fortfarande oklara. I den preoperativa utvärderingen inför bukväggsrekonstruktion är det viktigt att känna till risker och konsekvenser av förhöjt buktryck. Vidare är det viktigt att identifiera patienter som behöver noggrann övervakning, ytterligare dekomprimeringsbehandling eller profylaktiska kirurgiska ingrepp för att minska kostnader, sjuklighet och dödlighet.

I tre rapporter utvärderar denna studie det intraabdominala trycket efter abdominal rekonstruktion och dess samband med njur- och lungfunktion.

Material och metoder Detta är en prospektiv observationell kohortstudie med ett center som är planerad att starta i april 2020. Totalt kommer 100 patienter med diagnosen medelstora till gigantiska snittbråck att inkluderas på den kirurgiska polikliniken efter skriftligt och muntligt informerat samtycke bakom stängda dörrar på Bispebjerg Hospital. Studieuppföljning är 30 dagar efter operationen. Deltagarna kommer att vara inlagda på kirurgiska avdelningen minst 3 dagar efter operationen och därefter utskrivna efter tillräcklig postoperativ återhämtning. Alla deltagare bjuds in till polikliniken postoperativ dag (POD) 30 för en slutlig utvärdering och datainsamling.

Vid inkludering samlas följande patientegenskaper in för alla deltagare genom ett fallrapportformulär:

• Ålder
• Kön
• Rökstatus
• Höjd
• Vikt
• ASA poäng
• Charlson komorbiditetsindex
• Bråck ålder
• Kronisk obstruktiv lungsjukdom
• Kronisk njursjukdom
• Planerad procedur för bukrekonstruktion
• Antal tidigare bukoperationer
• Användning av bukbindemedel

Alla deltagare kommer att genomgå preoperativa CT-skanningar av buk och bröstkorg med maximerad inspiration som en del av det standardiserade bråckprotokollet med insamling av följande data:

• Beräknad lungarea i frontalplanet
• Plats för incisionsbråck
• Maximal horisontell fascial defekt
• Maximal vertikal fascial defekt
• Bråck volym
• Bukvolym En ytterligare postoperativ CT-skanning av buk och bröstkorg med maximerad inspiration utförs vid POD 30 för att uppskatta förändringar i bukvolym och lungarea.

Dessutom samlas preoperativa venösa blodprover in och analyseras för:

• Leukocyter
• C-reaktivt protein
• Kreatinin
• Urea
• Kalium
• Natrium
• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet

På POD 1, 2, 3 och 30 tas venösa blodprover och övervakas med avseende på ovan nämnda parametrar.

Hos alla deltagare kommer en standardiserad blåskateter att placeras före operation och bibehållas tills POD 3. Det intraabdominala trycket mäts indirekt genom blåstrycket med hjälp av UnoMeter™ Abdo-Pressure™ IAP-övervakningssystem (ConvaTec Denmark A/S). Detta är en exakt, reproducerbar och validerad metod för att övervaka det intraabdominala trycket. I enlighet med rekommendationer från tidigare studier är en nollreferenspunkt markerad på patienten i mellanaxillärlinjen vid höftbenskammen. Vid varje mätning placeras patienten i neutralt läge. Inga restriktioner kommer att sättas på det kirurgiska ingreppet eller postoperativ behandling. Användningen av komponentseparationsteknik eller botulinumtoxin A-injektioner kommer att noteras. Det intraabdominala trycket mäts före operation, efter extubation, på POD 1, 2 och 3. Urinproduktion och vätskebalans övervakas vid POD 1, 2 och 3.

Lungfunktionstest utförs med Spirobank II Basic Spirometer. FVC och FEV1 mäts vid inkludering, på POD 1, 2, 3 och 30. Svårighetsgraden av lungrestriktion graderas enligt riktlinjer från The American Thoracic Society. Under generell anestesi kommer förändringar i det inspiratoriska bronkiala topptrycket (IBPP) att övervakas före och efter primär fascial stängning med Primus® anestesiarbetsstation (Dräger Denmark A/S).

AKI definieras av riktlinjer fastställda av KDIGO AKI Guideline Work Group, inklusive något av följande två:

• ökning av S-kreatinin med ≥0,30 mg/dl (≥26,5 μmol/l) inom 48 timmar, eller
• ökning av S-kreatinin till ≥1,5 gånger baslinjen, känd eller antas ha inträffat inom 7 dagar
• minskad urinproduktion <0,5 ml/kg//timme i 6 timmar.

Dessutom är AKIs svårighetsgrad stegvis enligt följande kriterier:

1. S-kreatinin 1,5 till 1,9 gånger baslinjen eller ≥0,3 mg/dl (≥26,5 μmol/l) ökning eller urinproduktion <0,5 ml/kg//timme i 6 timmar till 12 timmar.
2. S-kreatinin 2,0 till 2,9 gånger baslinjen eller urinproduktion <0,5 ml/kg//timme i ≥12 timmar.

3 S-kreatinin 3,0 gånger baslinjen eller öka till ≥4,0 mg/dl (≥353,6 μmol/l) eller urinproduktion <0,3 ml/kg//timme i ≥24 timmar eller anuri i ≥12 timmar.

En epiduralkateter kommer att placeras preoperativt och bibehållas tills POD 3. Vid oförmåga att placera en epiduralkateter kommer bilateralt transversusblock att appliceras. Anestesi kommer att induceras med propofol, remifentanil och suxametonium. På grund av den kortlivade effekten av suxametonium saknas kvarvarande avslappning när operationen startar. Detta kommer att verifieras med hjälp av Train-Of-Four standardutvärdering av muskelstimulering och avslappning.

Vid uppföljning registreras följande data för varje deltagare:

• Längden på sjukhusvistelsen
• Postoperativa komplikationer enligt Clavien-Dindo-klassificeringen
• Behov av intubation eller behandling på intensivvårdsavdelningen
• Förekomst av dödsfall inom 30 dagar

Statistiska överväganden En pilotstudie på 30 patienter genomgick bukrekonstruktion för snittbråck med pre- och postoperativ mätning av intraabdominalt tryck. I denna studie fann man abdominal hypertoni av grad 1 eller högre hos 70 % av patienterna. En statistisk effektberäkning visar att minst 88 patienter måste inkluderas med en förväntad incidens på 70 %, konfidensintervall på 95 %, spridning på +/- 10 % vid en vald typ 1 felnivå på 5 %. Det är känt att förekomsten av lungkomplikationer efter operation för snittbråck är 20 % och att förekomsten av AKI är 1,4 %. Baserat på ovanstående förväntas det att inkludering av 100 patienter kommer att kunna visa kliniskt signifikanta orsakssamband mellan intraabdominal hypertoni, AKI och pulmonella komplikationer. Detta görs genom univariat Chi-Square-test och multivariabel logistisk regressionsanalys, justerad för relevanta konfounders. Dessutom kommer samband mellan förändringar i kreatinin och urea att korreleras till intraabdominalt tryck genom linjär regressionsanalys, liksom resultaten av lungfunktionstester och volymbestämningar genom CT-skanning för att undersöka korrelation till förändringar i intraabdominalt tryck.

Biverkningar, risker och nackdelar Placering av en blåskateter för mätning av intraabdominalt tryck är en del av det standardiserade bråckprotokollet. Blåskatetern tas vanligtvis bort på POD 1, men kommer istället att bibehållas till POD 3. Detta anses vara förenat med en liten risk för kateterrelaterad urinvägsinfektion, som kommer att behandlas enligt nationella riktlinjer. Mätning av intraabdominalt tryck är säker och inte förknippad med någon ytterligare risk. På POD 1-3 kommer venösa blodprover tas från varje deltagare. Detta är förknippat med liten eller ingen smärta och en avsevärd liten risk för ett litet hematom. Studiedeltagare genomgår ytterligare en datortomografi under studieperioden. Deltagarna utsätts alltså för extra joniserande strålning. Den effektiva deltagardosen är cirka 2,6 mSv per skanning. Genom detta utsätts deltagarna för strålning på en nivå som uppskattas öka livstidsrisken för strålningsinducerad cancer med mindre än 0,01 %. Detta anses inte vara kliniskt relevant. Det finns inga andra biverkningar, risker och nackdelar förknippade med deltagande i studien.

Respekt för fysisk och mental integritet samt integritet Detta är en offentlig forskningsstudie som rapporteras genom den regionala gemensamma anmälan till den danska dataskyddsmyndigheten. Uppgifter om deltagare skyddas via lagen om hantering av personuppgifter och den danska hälsolagen. Information om tidigare operation, samtidiga sjukdomar och kontaktuppgifter skickas från deltagarnas medicinska diagram. Denna information kommer att användas för att identifiera möjliga studiedeltagare. Efter avslutad studie samlas ingen mer information in från patientens medicinska diagram. Vid behov av ytterligare information kan Sinor Soltanizadeh kontakta deltagaren efter att studien är avslutad. Denna studie har rapporterats till det danska dataskyddsverket.

Ekonomi Studieinitiator och primärutredare Sinor Soltanizadeh får inget annat ekonomiskt stöd än den lön som betalas av avdelningar där han arbetar heltid. Studien är inte företagssponsrad. Sinor Soltanizadeh är inte associerad med privata finansieringskällor med intressen i studien. Inget ekonomiskt stöd förväntas för denna studie, eftersom studien kommer att finansieras av institutioner. Om stöd ges kommer Etikkommittén i Region Huvudstaden (RegionH) att meddelas och studiematerial inklusive patientinformation kommer att uppdateras.

Ersättning och andra tjänster Ersättning och andra tjänster utgår inte till studiedeltagare.

Informationstillgänglighet Ytterligare information om studien är tillgänglig för deltagare genom direktförfrågan till Sinor Soltanizadeh via telefon eller e-post.

Publicering av resultat Resultat - positiva, negativa eller ofullständiga - kommer att publiceras i relevanta vetenskapliga peer-review-tidskrifter, samt presenteras för relevanta vetenskapliga konferenser. Om publicering i en tidskrift inte uppnås kommer resultaten att vara offentligt tillgängliga via http://www.clinicaltrials.gov/.

Forskningsetik Det övergripande syftet med denna studie är att uppskatta förekomsten av AKI och lungnedsättning, och undersöka konsekvenserna av detta hos patienter som genomgår bukrekonstruktion. Dessutom för att fastställa prognostiska faktorer för utveckling av AKI och lungnedsättning. Deltagarna kommer att bidra till att förstå utvecklingen av AKI och lungnedsättning. Det är kliniskt relevant att minimera risken för AKI, och kunskap från denna studie kommer att hjälpa till att förstå förebyggande åtgärder hos vissa patienter. Deltagarna förväntas dra nytta av denna studie genom en mer noggrann övervakning av sin njurfunktion och lungfunktion och få tillgång till tidigare nödvändig behandling.

Deltagande i denna studie anses vara förknippat med minimala risker och biverkningar. Deltagarens autonomi och integritet äventyras inte på något sätt genom att delta i studien.

Sammanfattningsvis anses denna studie vara i överensstämmelse med etiska standarder, eftersom den möjliga vinsten från deltagande överstiger riskerna.

Rekrytering av deltagare Patienter rekryteras till polikliniken på Bispebjerg Hospital vid första kontakttillfället. Om en patient uppfyller in- och uteslutningskriterier, informeras de om studien och får muntlig och skriftlig information om deltagarna. Patienterna kommer att informeras om sin rätt att ha en bedömare närvarande vid informationstillfället. Informationen kommer att ges i ett privat rum där dörren är stängd för att undvika störningar. Patienterna erbjuds en veckas betänketid innan de bestämmer sig för att delta i studien eller inte, och kommer att erbjudas en ny intervju efter betänketiden. Om patienterna själva förklarar att de inte behöver reflektera, kan muntligt och skriftligt samtycke ges direkt efter att den första informationen har givits.