Farmakokinetikk, sikkerhet og effekt av ASTX727 i kombinasjon med Venetoclax ved akutt myeloid leukemi (AML)

Inklusjonskriterier:

1. Deltakeren må være 18 år eller eldre.
2. Histologisk bekreftelse av nylig diagnostisert AML av Verdens helseorganisasjon (WHO) 2016-kriterier.
3. Forventet levetid på minst 3 måneder.
4. Deltakere må anses som ikke kvalifisert for intensiv induksjonskjemoterapi definert av følgende: a) Alder 75 år eller eldre, eller b) Alder 18 til 74 år med minst én av følgende komorbiditeter: i) Alvorlig hjertesykdom (f.eks. kongestiv hjertesvikt) som krever behandling, ejeksjonsfraksjon ≤50 % eller kronisk stabil angina), ii) Alvorlig lungesykdom (f.eks. diffuserende lungekapasitet for karbonmonoksid DLCO ≤65 % eller tvunget ekspirasjonsvolum på 1 sekund [FEV1] ≤65 %), iii) Kreatininclearance ≥30 mL/min til <45 mL/min, iv) Moderat nedsatt leverfunksjon med total bilirubin >1,5 til ≤3,0 × øvre normalgrense (ULN), v) Fase 1: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus av 2 (deltakere med ECOG ≥3 er ikke kvalifisert); Fase 2: ECOG-ytelsesstatus på 2 eller 3 (deltakere med ECOG 4 er ikke kvalifisert).
5. Fase 1: ECOG-ytelsesstatus på 0-2; Fase 2 ECOG 0-3.
6. Kvinner i fertil alder (i henhold til anbefalinger fra Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]) må ikke være gravide eller ammende og må ha en negativ graviditetstest ved screening.
7. Deltakere og deres partnere med reproduksjonspotensial må godta å bruke et svært effektivt prevensjonstiltak under studien og i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen, inkludert å avstå fra sæddonasjon. Effektiv prevensjon inkluderer metoder som orale prevensjonsmidler eller dobbeltbarrieremetoder (f.eks. bruk av kondom OG membran, med sæddrepende middel).
8. I stand til å gi juridisk effektivt informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet og protokollen for informert samtykke, og villig til å delta i studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med myeloproliferativ neoplasma inkludert myelofibrose, essensiell trombocytemi, polycytemia vera, kronisk myeloid leukemi med eller uten BCR-ABL1-translokasjon og AML med BCR-ABL1-translokasjon.
2. Følgende karyotypeavvik: t(8;21), inv(16) eller t(15;17), eller andre akutte promyelocytiske leukemivarianter som forblir følsomme for all-trans retinsyre (ATRA) terapi.
3. Kjent aktiv sentralnervesysteminvolvering fra AML.
4. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) (på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner mellom antiretrovirale medisiner og venetoklaks). Testing av humant immunsviktvirus vil bli utført ved screening, kun hvis det er indikert i henhold til lokale retningslinjer eller institusjonelle standarder.
5. Kjent aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon (påvisbar viral belastning). Hepatitt B- eller C-testing vil bli utført ved screening, bare hvis det er indisert i henhold til lokale retningslinjer eller institusjonelle standarder.
6. Alvorlig nedsatt leverfunksjon definert som: bilirubin >1,5×øvre normalgrense (ULN) for deltakere ≥75 år eller >3×ULN for deltakere <75 år; eller aspartataminotransferase (AST)/serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) eller alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamisk pyruvic transaminase (SGPT) >3×ULN (med mindre det anses å skyldes leukemisk organinvolvering).
7. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon definert som: beregnet kreatininclearance eller glomerulær filtrasjonshastighet <30 ml/min.
8. Et malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som utelukker enteral administreringsvei.
9. Kardiovaskulær funksjonshemming status for New York Heart Association klasse >2. Klasse 2 er definert som hjertesykdom der pasienter er komfortable i hvile, men vanlig fysisk aktivitet resulterer i tretthet, hjertebank, dyspné eller anginasmerter.
10. Kronisk luftveissykdom som krever kontinuerlig oksygen, eller betydelig historie med nyre-, nevrologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolsk, immunologisk, hepatisk, kardiovaskulær sykdom, enhver annen medisinsk tilstand eller kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedisinene som etter etterforskerens oppfatning ville påvirke hans/hennes deltakelse i denne studien negativt.
11. Klinisk signifikant ukontrollert systemisk infeksjon som krever behandling (viral, bakteriell eller sopp).
12. Anamnese med andre maligniteter før studiestart, med unntak av tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i brystet eller livmorhalsen; lokalisert basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden; tidligere malignitet begrenset og kirurgisk reseksjonert (eller tilstrekkelig behandlet og kontrollert med andre modaliteter); og enhver malignitet i tidlig stadium som ingen definitiv terapi er nødvendig for.
13. Antall hvite blodlegemer (WBC) >25 000/μL (hydroksyureabehandling er tillatt å oppfylle dette kriteriet).
14. Behandling med følgende: a) Et hypometylerende middel (azacitidin eller decitabin), eller venetoklaks inkludert tidligere behandling for myelodysplastisk syndrom (MDS), b) Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T-celleterapi, c) Undersøkende terapier for MDS eller AML.
15. Deltakere som ikke kan avbryte samtidig profylaktisk antifungal behandling med CYP3A-hemmeraktivitet eller andre samtidige medisiner med moderat eller sterk CYP3A-hemmeraktivitet ≥7 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er størst, før syklus 1 dag 1 (C1D1).
16. Deltakere som ikke kan seponere samtidig medikamenter som er sterke CYP3A- eller P-gp-hemmere ≥7 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er størst, før C1D1.
17. Deltakere som ikke kan unngå samtidig legemidler kjent som moderate eller sterke CYP3A-induktorer.
18. Nåværende deltakelse i en annen forskningsstudie som krever intervensjoner som medikamentell behandling eller studieprosedyrer.
19. Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor decitabin, cedazuridin, venetoclax eller noen av deres hjelpestoffer.
20. Kjent betydelig psykisk lidelse eller annen tilstand som aktiv alkohol eller annet rusmisbruk eller avhengighet som etter utrederens oppfatning disponerer deltakeren for høy risiko for manglende overholdelse av protokollen.
21. Deltakere som bruker grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller starfruit ≤7 dager før C1D1.