Karakterisering av primær og sekundær stressrelatert takOtsubo (MAESTRO)

Bakgrunn og begrunnelse Takotsubo syndrom (TTS) er en akutt og reversibel form for myokardskade som ofte innledes av en fysisk eller følelsesmessig trigger. Selv om TTS generelt ble ansett som en godartet sykdom på grunn av sin reversible natur, er det nå klart at hemodynamisk og elektrisk ustabilitet under den akutte fasen utsetter pasienter for hyppige alvorlige uønskede komplikasjoner på sykehus. Imidlertid er patofysiologien til TTS langt fra fullstendig forstått. Konsekvente bevis viste at miljøhendelsene som oppleves av de fleste av disse pasientene og oppfattes som stressende (både fysisk eller følelsesmessig) induserer en hjerneaktivering og en stressrelatert respons, med økende biotilgjengelighet av lokale og sirkulerende stressmediatorer, som katekolamin og kortisol, som viste seg å spille en viktig rolle i etiologien til det "nevrogene fantastiske myokardiet" som er ansvarlig for denne kliniske tilstanden. Nyere studier styrket hypotesen om en enestående kobling mellom hjernens stressresponssystem og hjerte hos TTS-pasienter som bruker nevroimaging tilnærming. De grunnleggende anatomiske strukturene som er involvert i stressresponsen er neocortex, limbisk system, retikulær formasjon, hjernestamme og ryggmarg sammen med hypothalamus-hypofyse-binyreaksen som til slutt fører til kortisolsekresjon. I denne forbindelse er det vist betydelige strukturelle forskjeller i neocortex og det limbiske nettverket (insula, amygdala, cingulate cortex og hippocampus) blant TTS-pasienter sammenlignet med friske kontroller som bruker hjernefunksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI), sammen med en hypoconnectivity av de sentrale hjerneregionene som har en regulerende funksjon av det autonome og limbiske systemet. Dessuten viste en nylig PET/TC-studie at økt limbisk aktivitet går foran utviklingen av TTS og at pasienter med høyest aktivitet av amygdala utvikler syndromet tidligst, noe som støtter hypotesen om at et nevrobiologisk substrat kan disponere dem for dette kliniske syndromet.

Av interesse, siden TTS har blitt identifisert hos et økende antall sykehuspasienter, dukket det opp en viktig klinisk heterogenitet blant de berørte, og kliniske karakteristika som fysiske triggere sammen med akutt nevrologisk eller psykiatrisk sykdom, høye troponinnivåer og lav ejeksjonsfraksjon viste at identifisere en spesifikk kategori av individer med TTS med høyere risiko for dødelighet og komplikasjoner på sykehus. Derfor har det nylig kommet frem at så langt ble to forskjellige kategorier av TTS-pasienter beskrevet, med forskjellige kliniske trekk og risikoprofiler: primær TTS, som hovedsakelig rammer pasienter etter en følelsesmessig stressor, i fravær av epikardiell koronarsykdom, med mindre troponinfrigjøring , lett redusert og raskt reversert venstre ventrikkel (LV) dysfunksjon og benign prognose; den andre av sekundær TTS, som oppstår etter en fysisk stressfaktor, i nærvær av epikardiell koronararteriesykdom (CAD), med større troponinfrigjøring, med mer alvorlig eller vedvarende LV-dysfunksjon og assosiert med dårligere prognose. En interessant hypotese, som gjenstår å teste, er at bare primær TTS kan være et resultat av reversibel venstre ventrikkel dysfunksjon av nevrogen opprinnelse gjennom aktivering av nevroner med opprinnelse i det limbiske systemet som kan forårsake reversibel vasokonstriksjon av koronar mikrovaskulatur, mens sekundær TTS kan skyldes en direkte katekolamin-indusert myokardskade provosert av en fysisk trigger hos pasienter med samtidig CAD. Imidlertid har de patofysiologiske determinantene for henholdsvis primær og sekundær TTS aldri blitt undersøkt så langt, og en annen hjerne-hjerte-akseaktivering i disse to kategoriene av TTS-pasienter har aldri blitt påvist.

Myokarddysfunksjon etter en fysisk stressfaktor er også beskrevet ved sepsis-indusert kardiomyopati, en velkjent systemisk komplikasjon av cytokinstormen etter vertens immunrespons på infeksjon, som kan påvirke prognosen til disse pasientene betydelig. Både venstre ventrikkel systolisk dysfunksjon (LVSD) og LV diastolisk dysfunksjon (LVDD) har blitt beskrevet i den første perioden med alvorlig septisk sjokk som ved sekundær TTS, men bortsett fra den reversible karakteren av myokarddysfunksjonen, kliniske og ekkokardiografiske egenskaper (f. typiske kinetiske abnormiteter i venstre ventrikkel, elektrokardiografiske trekk og mulige skadelige effekter av vasopressorbruk) så ut til å skille sekundær TTS fra sepsis-indusert kardiomyopati, og antydet dermed en annen systemisk respons hos vertene på de samme "stressorene" og forskjellige patofysiologiske mekanismer som ligger til grunn for disse kliniske tilstandene.

Biokjemiske profiler av primære versus sekundære TTS-pasienter er fortsatt stort sett uidentifiserte, og om det eksisterer en annen profil knyttet til disse to pasientkategoriene er fortsatt ukjent. De kjente mekanismene assosiert med utviklingen av TTS inkluderer forhøyede nivåer av sirkulerende plasmakatekolaminer og deres metabolitter. TTS har blitt rapportert å være preget av en myokard makrofag inflammatorisk infiltrat og en økning i systemiske proinflammatoriske cytokiner. Faktisk rapporterte nyere studier at pasienter med akutt TTS hadde forhøyede nivåer av de pro-inflammatoriske cytokinene IL-6, IL-8 og CXCL1 i blodet, men så vidt vi vet, har ingen tidligere studier undersøkt den inflammatoriske belastningen på primær og sekundær TTS.

En pro-inflammatorisk respons er også kjent som en nøkkelpatogenetisk mekanisme for sepsis-indusert kardiomyopati. Faktisk har pro-inflammatoriske cytokiner, slik som tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α), interleukin-1-beta (IL-1β) og kjemokiner aktivert av patogenassosierte molekylære mønstre (PAMP) blitt implisert i patogenesen til myokarddysfunksjon etter sepsis, samt endoteldysfunksjon og svekket endotelavledet NO-frigjøring som kan endre den fysiologiske reguleringen av blodstrømfordelingen. Ved sepsis-indusert kardiomyopati fører den endrede immunresponsen til patogener til en nedregulering av β-adrenerge reseptorer, og til svekkelse av den adrenerge responsen på kardiomyocyttnivå, i motsetning til det som er vist i TTS. . Imidlertid, hvis ulike biologiske responser på de samme stressfaktorene kan ligge til grunn for de ulike kliniske egenskapene til sekundær TTS, har sepsis-indusert kardiomyopati og pasienter med sepsis/septisk sjokk uten myokarddysfunksjon aldri blitt undersøkt så langt.

Siden viktigheten av akutte stressmediatorer er tydelig, forblir rollen til eksponering for kronisk stress i patogenesen av TTS og hvorvidt det eksisterer en forskjell i primære versus sekundære TTS-pasienter uutforsket. I denne forbindelse har hårkortisol nylig dukket opp som en ny biomarkør for langsiktig HPA-aktivitet, og gir en alternativ metode for å vurdere graden av psykososial stresseksponering måneder før en akutt stressende hendelse. Det har faktisk blitt vist at kortisol, som andre lipofile komponenter i serum, kan krysse kapillærene som gir næring til follikkelen ved diffusjon og inkorporeres i det voksende håret proporsjonalt med dets sirkulerende konsentrasjon. Faktisk, siden håret vokser med en hastighet på ca. 1 cm/måned, kan hårprøvetakingen ved 6 cm fra hodebunnen tillate å estimere de plasmatiske kortisolnivåene opptil seks måneder tidligere. Derfor tar invastigatorene sikte på å undersøke om en annen kronisk eksponering for stress, evaluert gjennom hårkortisolanalyse, kan spille en rolle i patogenesen av primær vs. sekundær TTS.

Begrunnelse Primær og sekundær TTS viste en viktig klinisk heterogenitet som identifiserte to forskjellige undertyper av pasienter med forskjellige utfall og risikoprofiler. invastigatorene antar at en forskjellig aktivering av hjernestrukturene involvert i akutt stressrespons, så vel som en forskjellig eksponering for kronisk stress, kan undertrykke de forskjellige kliniske og risikoprofilene som observeres hos primære versus sekundære TTS-pasienter. Videre antar invastigatorene at distinkte signaturer av sirkulerende biomarkører kan være assosiert med disse to kategoriene av TTS-pasienter. Derfor kan identifisering av disse spesifikke signaturene hjelpe til med diagnosen av disse pasientene og bane vei for identifisering av spesifikke patofysiologiske veier og utvikling av fremtidige terapier. I tillegg, ettersom primær vs. sekundær TTS viste forskjellige kliniske utfall, antar invastigatorene at identifisering av slike spesifikke signaturer kan hjelpe i den prognostiske stratifiseringen av TTS-pasienter.

I tillegg ønsker invastigatorene å vurdere de ulike kliniske egenskapene til pasienter med sekundær TTS, sepsis-indusert kardiomyopati og sepsis/septisk sjokk uten myokarddysfunksjon, for å se om en annen biologisk respons på den samme stressende hendelsen (infeksjon) kan være forskjellig. patofysiologiske mekanismer.

Derfor er våre hypoteser følgende:

• En annen aktivering av hjernestrukturer involvert i akutt stressrespons kan undertrykke de forskjellige kliniske og resultatprofilene som observeres i primær vs. sekundær TTS.
• En annen eksponering for kronisk stress, evaluert gjennom hårkortisolanalyse, kan disponere for enten primær eller sekundær TTS.
• Spesifikke plasmasirkulerende biomarkører kan skille mellom primær vs. sekundær TTS, og hjelpe til med å identifisere de underliggende patofysiologiske mekanismene.
• Spesifikke plasmasirkulerende biomarkører kan skille mellom sepsis-indusert kardiomyopati, sekundær TTS og pasienter med sepsis/septisk sjokk uten myokarddysfunksjon som hjelper til med å identifisere de underliggende patofysiologiske mekanismene.

MÅL Primært mål Hovedmålet med studien er å vurdere aktiveringen av hjernestrukturer involvert i akutt stressrespons ved primær vs. sekundær TTS gjennom positronemisjonstomografi (PET) analyse.

Sekundære mål

1. For å vurdere kronisk stresseksponering gjennom hårkortisolnivåer i primær vs. sekundær TTS.
2. Å identifisere plasmasirkulerende biomarkører i primær vs. sekundær TTS både i akutt oppsett og ved 3 måneders oppfølging.
3. For å identifisere om forskjellige plasmasirkulerende biomarkører kan identifiseres i sepsis/septisk sjokk uten hjertedysfunksjon vs sepsis-indusert kardiomyopati;
4. For å identifisere om forskjellige plasmasirkulerende biomarkører kan identifiseres ved sepsis/septisk sjokk uten hjertedysfunksjon vs. sekundær TTS;
5. For å identifisere om forskjellige plasmasirkulerende biomarkører kan identifiseres i sepsis-indusert kardiomyopati vs sekundær TTS, som ligger til grunn for forskjellige patofysiologiske mekanismer.

Studiedesign Prospektiv intervensjonsstudie på ett senter på grunn av prosedyre (uten medikament eller enhet)

Studievarighet Studien vil vare i 42 måneder etter godkjenning av den lokale etiske komité, hvorav de første 24 vil bli tatt til orde for påmeldingsfasen, 12 til oppfølging, og de følgende 6 til dataanalyse og vitenskapelig utforming.

Prosedyrer Invastigatorene vil evaluere demografiske data (dvs. alder, kjønn, rase), klassiske kardiovaskulære risikofaktorer, historie med tidligere akutte koronare syndromer, malignitetshistorie, psykiatrisk historie og medisinske behandlinger.

På tidspunktet for koronar angiografi for pasienter med primær eller sekundær TTS og i løpet av de første 48 timene for pasienter med sepsis eller septisk sjokk, vil arterielle blodprøver tas i 1 Vacuette® 9 mL CAT Serum Clot Activator-rør og 4 Vacuette® 6 mL EDTA rør. Videre vil en hårprøve på 6 cm bli samlet inn for hårkortisolanalyse.

For pasienter med primær eller sekundær TTS vil blodprøver bli tatt ved venepunktur med 1 Vacuette® 9 mL CAT Serum Clot Activator-rør og 4 Vacuette® 6 mL EDTA-rør også ved 3 måneders oppfølging.

Blodprøver vil umiddelbart bli sentrifugert for å få helblod, serum og plasmaprøver, og deretter alikvotert i Eppendorf-type rør. Alle prøver vil deretter bli lagret ved -80°C frem til analysen.

Nivåer av sirkulerende biomarkører av pro- og anti-inflammatoriske veier (IL-6, IL-1beta, IL-10, IL-18) vil bli målt ved hjelp av kommersielt tilgjengelig kvantitativ Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay (ELISA). Invastigatorene vil også evaluere Endothelin-1- og BDNF-nivåer, og til slutt vil invastigatorene vurdere katekolamin- og relative reseptoruttrykk gjennom ELISA-testen.

Oppfølgingsbesøk Deltakelse i denne studien krever for pasienter med primær versus sekundær TTS, et oppfølgingsbesøk 3 måneder (90 +/- 5 gg) etter påmelding for å vurdere en positronemisjonstomografi (PET)-analyse, og under samme besøk , vil venøs blodprøve som beskrevet ovenfor bli utført videre.

Positron Emission Tomography (PET)-analyse 18F-FDG-PET/CT-avbildning vil bli utført 3 måneder etter den akutte hendelsen ved Institutt for nukleærmedisin ved Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS ved bruk av en integrert skanner (f.eks. Biograph 64 Siemens Healthcare, Erlangen , Tyskland eller lignende). Intravenøs 18F-FDG (370 MBq) vil bli gitt etter faste over natten. Tredimensjonal PET-avbildning vil bli utført etter 1 times stille venting. En ikke-gated, ikke-kontrast-CT vil bli anskaffet for dempingskorreksjon. Hjernestrukturer som analyseres vil inkludere neocortex, limbiske system (insula, amygdala, cingulate cortex og hippocampus), retikulær formasjon, hjernestamme og ryggmarg.

Analyse av stress-assosiert nevral aktivitet vil bli utført i en retrospektiv analyse ved bruk av validerte forskningsmetoder av etterforskere blindet for kliniske data. Amygdalar 18F-FDG-opptak vil bli målt ved å plassere sirkulære områder av interesse (ROI) over høyre og venstre amygdalae og måle sporerakkumulering som en standardisert opptaksverdi (SUV).

De bilaterale amygdalar gjennomsnittlige SUVene vil bli vurdert både som et gjennomsnitt og individuelt ved å dele på regulatorisk regionalt nevralt opptak for å generere et forhold mellom amygdalar og regulatorisk aktivitet (20). Det primære målet for amygdalar aktivitet (AmygA) vil bli utledet ved å beregne gjennomsnittet av SUV-ene til høyre og venstre amygdalae, og dele denne verdien med gjennomsnittlig tinninglapp (TL) SUV (20). I tillegg, fordi den ventromediale prefrontale cortex (vmPFC) fungerer som et reguleringssenter under stressende forhold, vil AmygA også bli justert for gjennomsnittlig vmPFC SUV i en sekundær analyse.

Prøvestørrelsesberegning Så vidt vi vet, finnes det ingen tidligere litteratur som sammenligner primær vs. sekundær TTS. Derfor konfigureres dette som en pilotstudie. Som sådan er det ikke nødvendig med noen formell prøvestørrelsesberegning. Basert på vanlige tommelfingerregler for pilotstudier av Julious (2005), som refererer til 12 forsøkspersoner per gruppe, og på det årlige antallet TTS-pasienter observert ved vår enhet, planlegger invastigatorene å melde inn 60 pasienter i løpet av 24 måneder, hvorav 15 med primær TTS og 15 med sekundær TTS og i tillegg 15 med sepsis/septisk sjokk og 15 med sepsis-indusert kardiomyopati.

Statistisk analyse Utvalget vil bli beskrevet i dets demografiske, antropometriske, kliniske, instrumentelle variabler gjennom beskrivende statistiske teknikker. Kvalitative variabler vil bli uttrykt som absolutt og relativ prosentvis frekvens, mens kvantitative variabler som enten gjennomsnitt og standardavvik (SD) eller median og interkvartilt område (IQR), etter behov. Gaussisk distribusjon vil tidligere bli vurdert ved Shapiro-Wilk-testen. Ved manglende data vil disse bli behandlet med dataimputeringsmetoder gjennom imputeR-pakken, ved bruk av multippel imputering med middelsentrerte Lasso-regresjonsmetoder i tilfelle kvantitative data, mens klassifiseringstrær for imputasjon etter funksjon "RpartC", sentrert om mote , som er det mest representerte klasseobjektet, på kvalitative data.

Sammenligninger mellom grupper ved baseline vil bli evaluert ved Chi-square test eller Fishers eksakte test, med Freeman-Haltons utvidelse, der det er hensiktsmessig, i tilfelle kvalitative data, mens sammenligninger mellom kvantitative data vil bli utført med enveis ANOVA eller Kruskal-Wallis test. Parvise sammenligninger vil bli beregnet av enten studentens t-test eller Mann Whitneys U-test. I sistnevnte tilfelle, ved å bruke "mynt" R-pakke, vil Wilcoxon-Pratt signert rangtest bli brukt for å håndtere tilstedeværelsen av bånd.

Evalueringen av det primære endepunktet, når det gjelder SUV-verdier, forskjeller mellom primær og sekundær TTS vil bli vurdert av enten studentens t-test eller Mann Whitneys U-test.

Blant de sekundære endepunktene vil forskjellen i hårkortisol og biomarkører ved 3 måneder sammenlignet med baseline primært bli vurdert i de individuelle gruppene ved å bruke sammenkoblet Students t-test eller Wilcoxon rangsumtest for parede data.

Mellom- og innen-grupper forskjeller over tid og ved baseline i biomarkører og kortisolnivåer vil bli ytterligere representert ved "fiolinplott", ved å bruke R-pakker "ggpubr", "ggstatsplot", "ggplot2", "ggprism" og "ggsignif" .

Det primære endepunktet, så vel som de sekundære endepunktene som har som mål å sammenligne variasjonen i de nevnte indeksene mellom de to gruppene, vil bli utført av lineære blandede effektmodeller for gjentatte tiltak (LMMRMs), med "glmmTMB" R-pakke, inkludert utfallsdata i lang tid. -format som avhengig variabel. Faste effekter vil inkludere delprøveallokering, tid som kvalitativ variabel og deres interaksjon, mens tilfeldige effekter pasientens ID. I dybden vil korrelasjoner mellom gjentatte mål modelleres ved å bruke enten en sammensatt symmetristruktur eller en ustrukturert kovariansmatrise, ellers. Den beste tilpasningen for modellene vil bli testet av "DHARMa" R-pakken, som bruker en simuleringsbasert tilnærming for å lage lett tolkbare skalerte (kvantile) rester for monterte LMM-er og gir test for modellover-/underdispersjon. De resulterende residualene er standardisert til verdier mellom 0 og 1 og kan tolkes like intuitivt som residualer fra en lineær regresjon.

For å bruke disse modellene på små prøver, vil en Bartlett-lignende justering gjøres ved bootstrap resampling med "pbkrtest" R-pakken. Faktisk, tatt i betraktning at tilnærmingen av statistikken for maksimal sannsynlighet (LR) T-test til kjikvadratfordelingen i store utvalg ikke er nøyaktig på en lav skala, deler Bartletts korreksjon på et korreksjonsledd, med justeringstermen som er et estimat av det første øyeblikket av nullfordelingen av T-statistikken.

P-verdier <0,05 vil anses som statistisk signifikante. Suggestive p-verdier vil også bli rapportert (0,05 ≤ p < 0,10). Alle analyser vil bli utført med R-programvare, versjon 4.2.0 (CRAN ®, R Core 2022, Wien, Østerrike).