Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u kobiet podczas ekspozycji hormonalnej (FIT-H)

Racjonalny

Roczna częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) wynosi około 1 do 2/1000 osobolat, a śmiertelność wynosi 10%, gdy VTE występuje w postaci zatorowości płucnej. ŻChZZ jest chorobą wieloczynnikową, na którą wpływają dziedziczne i nabyte czynniki ryzyka. Wśród tych ostatnich poważnym problemem zdrowotnym pozostaje narażenie hormonalne u młodych kobiet (tabletki zawierające estrogeny, ciąża) ze względu na częstość występowania tego schorzenia i 4–5-krotne zwiększenie ryzyka ŻChZZ w przypadku takiego narażenia. W praktyce badania przesiewowe w kierunku dziedzicznej trombofilii często przeprowadza się w celu identyfikacji młodych kobiet z grupy zwiększonego ryzyka ŻChZZ i unikania stosowania tabletek zawierających estrogeny lub w celu wzmocnienia profilaktyki przeciwzakrzepowej w czasie ciąży. Zwiększone ryzyko zakrzepicy u krewnych nie można w pełni wytłumaczyć obecnością znanych trombofilii, ponieważ ryzyko zakrzepicy u krewnych pierwszego stopnia jest zwiększone, nawet jeśli u pacjentów nie występuje wykrywalna wada.8,9 W dużym badaniu przekrojowym obejmującym 2830 krewnych pierwszego stopnia pacjentów z ŻChZZ wykazaliśmy wcześniej, że na ryzyko ŻChZZ u krewnych pierwszego stopnia pacjentów z pierwszą ŻChZZ duży wpływ ma to, czy ŻChZZ była sprowokowana, czy nie. wiek pacjenta w chwili wystąpienia ŻChZZ oraz liczba krewnych, u których występowała zakrzepica. Ryzyko wystąpienia ŻChZZ u krewnych pierwszego stopnia jest około dwukrotnie wyższe, jeśli u pacjenta wskaźnikowego wystąpiła ŻChZZ niesprowokowana w porównaniu z ŻChZZ prowokowaną, jest około trzykrotnie wyższe, jeśli u pacjenta wskaźnikowego wystąpiła ŻChZZ przed około 50. rokiem życia w porównaniu do późniejszego okresu życia oraz co najmniej dwukrotnie wyższe, jeśli ŻChZZ miało dwóch, a nie jednego członka rodziny. Wpływ tych czynników na ryzyko ŻChZZ u krewnych pierwszego stopnia był addytywny i występował niezależnie od obecności czynnika V Leiden lub genu protrombiny 20210A w przypadkach indeksowych. Podstawową hipotezą jest to, że u pacjentów, u których ŻChZZ niesprowokowano lub w młodym wieku często występują niewykryte dziedziczne trombofilie, a wady te zwiększają ryzyko zakrzepicy u ich bliskich. Jednakże liczba młodych kobiet włączonych do badania była zbyt mała, aby potwierdzić, czy ryzyko rodzinne było również zwiększone, jeśli młode kobiety przyjmowały ekspozycję hormonalną.

W niniejszym badaniu postawiliśmy hipotezę, że ryzyko wystąpienia ŻChZZ u krewnych pierwszego stopnia młodych kobiet z ŻChZZ, leczonych hormonami, będzie wyższe niż u krewnych pierwszego stopnia młodych kobiet, które mają podobną ekspozycję hormonalną bez ŻChZZ, niezależnie od obecność lub brak wykrywalnej dziedzicznej trombofilii.

Metody

Projekt: Francuskie wieloośrodkowe prospektywne, przekrojowe badanie kliniczno-kontrolne porównujące częstość występowania ŻChZZ u krewnych pierwszego stopnia (pacjentów) młodych kobiet chorych na ŻChZZ w czasie ekspozycji hormonalnej (propositus) z częstością występowania ŻChZZ u krewnych pierwszego stopnia (pacjentów) młode kobiety bez ŻChZZ podczas podobnej ekspozycji hormonalnej (propositus).

Cele

• Cel główny: wykazanie związku pomiędzy ryzykiem wystąpienia ŻChZZ u młodych kobiet przyjmujących leki hormonalne (tabletki zawierające estrogeny lub ciąża) a występowaniem ŻChZZ u ich krewnych pierwszego stopnia.

• Cele drugorzędne:

  • Określenie, czy istnieje wpływ wykrywalnej wrodzonej drobnej trombofilii (czynnik V Leiden, wariant protrombiny G20210A) na ryzyko ŻChZZ u krewnych pierwszego stopnia
  • Określenie, czy istnieje wpływ wykrywalnej wrodzonej dużej trombofilii (niedobór białka, S lub antytrombiny) na ryzyko ŻChZZ u krewnych pierwszego stopnia
  • Aby określić wpływ cech klinicznych VTE u ich krewnych pierwszego stopnia (wiek, zmarły lub żywy w momencie włączenia)
  • Określenie wpływu charakterystyki klinicznej ŻChZZ w propositusie (wiek, ZP vs ZŻG, nasilenie ŻChZZ, rodzaj ekspozycji hormonalnej) na ryzyko ŻChZZ u krewnych pierwszego stopnia.

Główny czynnik ryzyka: obecność ŻChZZ u młodych kobiet poddanych ekspozycji hormonalnej.

Pierwszorzędowy wynik: obecność objawowej ŻChZZ u krewnych pierwszego stopnia.

Definicje

• przypadki to krewni pierwszego stopnia (tj. rodzice, rodzeństwo, dzieci) młodych kobiet, które chorują na ŻChZZ w czasie ekspozycji hormonalnej;
• grupą kontrolną są krewni pierwszego stopnia (tj. rodzice, rodzeństwo, dzieci) młodych kobiet, u których nie wystąpiła ŻChZZ podczas podobnej ekspozycji hormonalnej;
• osoby objęte badaniem to krewni pierwszego stopnia
• propositi to młode kobiety narażone na działanie hormonów, niezależnie od tego, czy występowała ŻChZZ, czy nie
• ekspozycję hormonalną definiuje się jako przyjmowanie tabletek zawierających estrogeny (trwające lub przerwane krócej niż 3 miesiące) lub ciążę lub poród (w ciągu trzech miesięcy po porodzie), przy braku innych prowokujących czynników ryzyka (takich jak operacja, długotrwałe unieruchomienie lub uraz kończyn dolnych w ciągu ostatnich trzech miesięcy lub nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 2 lat)

Badana populacja

Kryteria kwalifikacji:

- Propositi z obiektywnie potwierdzoną zakrzepicą proksymalnych żył głębokich (tj. ultrasonografia) lub zatorowość płucna (tj. badanie płuc) u kobiet (w wieku od 18 do 50 lat) podczas ekspozycji hormonalnej.

Kryteria przyjęcia

• przypadki to krewni pierwszego stopnia (tj. rodzice, rodzeństwo, dzieci) młodych kobiet (w wieku od 18 do 50 lat), które chorują na ŻChZZ w wyniku ekspozycji hormonalnej;
• grupą kontrolną są krewni pierwszego stopnia (tj. rodzice, rodzeństwo, dzieci) młodych kobiet (w wieku od 18 do 50 lat), u których nie wystąpiła ŻChZZ podczas podobnej ekspozycji hormonalnej;
• wnioskodawca wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu i wyraża zgodę na skontaktowanie się w celu badania z co najmniej jednym ze swoich krewnych pierwszego stopnia;
• Krewni pierwszego stopnia kwalifikują się do badania, jeśli są: biologicznym dzieckiem, pełnym rodzeństwem lub biologicznym rodzicem przypadku indeksowego; co najmniej 16 lat; oraz jeśli wyrazili świadomą zgodę. * Kryteria wyłączenia
• krewny pierwszego stopnia, u którego propositus stosował profilaktykę przeciwzakrzepową podczas ekspozycji hormonalnej lub u którego wystąpiła ŻChZZ w związku z innymi prowokującymi czynnikami ryzyka (operacja, uraz, długotrwałe unieruchomienie, nowotwór zgodnie z definicją powyżej)
• Nie można uzyskać żadnych informacji o członkach rodziny pierwszego stopnia.
• Członek rodziny poniżej 16 roku życia.
• Osoba bezbronna inna niż małoletni w wieku od 16 do 18 lat (osoba umieszczona pod kuratelą, kuratelą)
• Nie jest powiązany z systemem ubezpieczenia zdrowotnego i nie jest jego beneficjentem. * Krewni pierwszego stopnia, którzy zmarli, mogli zostać włączeni do badania, pod warunkiem, że uzgodniono przypadek indeksowy i dostępne były informacje na temat przebytej ŻChZZ.

Przypadki objęte indeksem będą rejestrowane prospektywnie w sześciu szpitalach uniwersyteckich we Francji, kiedy zostanie u nich zdiagnozowany ostry epizod ostrej objawowej ŻChZZ.

Kryteria dopasowania

„Przypadki” krewnych pierwszego stopnia zostaną dobrane (1:1) do „kontroli” krewnych pierwszego stopnia na podstawie ich charakterystyki propozycji w oparciu o następujące klucze:

• wiek ±2 lata
• ekspozycja hormonalna (ciąża lub pigułki zawierające estrogeny)
• palenie tytoniu
• BMI

Przebyta ŻChZZ u krewnych pierwszego stopnia

• Stosując wcześniej opisany algorytm, krewnych pierwszego stopnia klasyfikowano jako „chorych na ŻChZZ”, jeśli spełniali jedno z dwóch poniższych kryteriów. Po pierwsze, dostępne były wyniki badań diagnostycznych, które dokumentowały przebytą zakrzepicę żył głębokich (w tym zakrzepicę ograniczoną do dystalnych żył głębokich) lub zatorowość płucną. Po drugie, oprócz objawów sugerujących ŻChZZ w wywiadzie występował co najmniej jeden z poniższych: i) leczenie przeciwzakrzepowe w wywiadzie przez co najmniej dwa miesiące bez innego wskazania; lub ii) aktualne badanie USG, które wykazało nieściśliwość proksymalnych żył głębokich lub obecność refluksu w żyle podkolanowej; lub iii) obecne objawy i oznaki sugerujące zespół pozakrzepowy (określany jako wynik ≥5 w skali Villalta).
• Krewnych klasyfikowano jako „nie cierpiących na ŻChZZ”, jeśli spełniali wszystkie poniższe kryteria: 1) nie stwierdzono lub nie podejrzewano wcześniejszej diagnozy ŻChZZ; oraz 2) brak niewyjaśnionego leczenia przeciwzakrzepowego w przeszłości; oraz 3) nie miał obecnie objawów sugerujących zespół pozakrzepowy (tj. miał wynik <5 w skali Villalta).
• Krewnych klasyfikowano jako „niepewnych pod względem przebytej ŻChZZ”, jeśli nie spełniali kryteriów przebytej ŻChZZ lub nie spełniali kryteriów przebytej ŻChZZ.

Czynnik V Leiden i wariant genu protrombiny 20210A Po tym, jak krewni pierwszego stopnia przeprowadzili ocenę pod kątem przebytej ŻChZZ, ich przypadki wskaźnikowe zostaną zaklasyfikowane jako dodatnie pod względem czynnika V Leiden lub wariantu genu protrombiny 20210A, lub ujemne w obu przypadkach. Personel, który nie jest świadomy potencjalnej historii VTE w rodzinie pacjenta lub wcześniejszej historii VTE pacjenta, przeprowadzi te testy w centralnym laboratorium we Francji.

Komisja Etyki:

IRB uzyskano 7 lipca 2017 r. (CPP méditerranée Sud V). Oczekuje się, że badanie rozpocznie się we wrześniu 2017 r.

Statystyka:

• wielkość próby: w naszej poprzedniej pracy częstość występowania ŻChZZ u krewnych pierwszego stopnia młodych kobiet z niesprowokowaną (bez operacji, urazu, unieruchomienia i raka) ŻChZZ, która wystąpiła przed 50. rokiem życia, wynosiła 9,5% w porównaniu z 5,5% obserwowano u krewnych pierwszego stopnia młodych kobiet, które przebyły ŻChZZ przed 50. rokiem życia i występowały u nich jeden z tych prowokujących czynników ryzyka. W przypadku ryzyka alfa wynoszącego 5% i ryzyka beta wynoszącego 80% wymagane jest 1000 przypadków po 200 propositi z VTE i 1000 kontroli po 2000 propositi bez VTE; biorąc pod uwagę odsetek 10% krewnych pierwszego stopnia, których należy sklasyfikować jako „niepewnych pod względem VTE”, wymaganych jest 2200 krewnych pierwszego stopnia na 440 propositi.
• Częstość występowania ŻChZZ zostanie porównana pomiędzy przypadkami i grupą kontrolną przy użyciu warunkowej regresji logistycznej w analizie jednoczynnikowej, a następnie w analizie wieloczynnikowej. Wprowadzony zostanie również przechwytywanie losowe w celu uwzględnienia efektu grupowania w rodzinach (korelacja wewnątrzrodzinna).