Rizikové faktory žilního tromboembolismu u žen během hormonální expozice (FIT-H)

Racionální

Roční incidence žilního tromboembolismu (VTE) je asi 1 až 2/1000 osoboroků a mortalita je 10 %, pokud se VTE objeví jako plicní embolie. VTE je multifaktoriální onemocnění způsobené dědičnými a získanými rizikovými faktory. Mezi posledně jmenovanými zůstává hormonální expozice u mladých žen (pilulky obsahující estrogen, těhotenství) hlavním zdravotním problémem vzhledem k frekvenci tohoto stavu a 4 až 5násobně zvýšenému riziku VTE v přítomnosti takové expozice. V praxi se často provádí screening dědičné trombofilie s cílem identifikovat mladé ženy s vyšším rizikem VTE a vyhnout se pilulkám obsahujícím estrogen nebo posílit tromboprofylaxi během těhotenství. Zvýšené riziko trombózy u příbuzných je neúplně vysvětleno přítomností známých trombofilií, protože riziko trombózy u prvostupňových příbuzných je zvýšené i v případě, že pacienti nemají detekovatelný defekt.8,9 Ve velké průřezové studii zahrnující 2 830 příbuzných 1. stupně pacientů s VTE jsme již dříve prokázali, že riziko VTE u příbuzných 1. stupně pacientů s první VTE je silně ovlivněno tím, zda byla VTE vyprovokována nebo nevyprovokována. věk pacienta, kdy došlo k VTE, a počet příbuzných, kteří měli trombózu. Riziko VTE u příbuzných prvního stupně je přibližně dvakrát vyšší, pokud měl indexový případ nevyprovokovaný VTE ve srovnání s vyprovokovaným VTE, je přibližně třikrát vyšší, pokud indexový případ měl VTE před přibližně 50 lety ve srovnání s pozdějším věkem, a alespoň dvakrát vyšší, pokud VTE měli dva členové rodiny, nikoli jeden. Vliv těchto faktorů na riziko VTE u příbuzných I. stupně byl aditivní a vyskytoval se nezávisle na přítomnosti faktoru V Leiden nebo genu pro protrombin 20210A v případech indexu. Základní hypotézou je, že pacienti s nevyprovokovanou VTE nebo v mladém věku mají často neodhalené dědičné trombofilie a že tyto defekty zvyšují riziko trombózy u jejich příbuzných. Počet mladých žen zahrnutých do studie byl však příliš nízký, aby se potvrdilo, zda bylo takové rodinné riziko také zvýšené, pokud byly mladé ženy vystaveny hormonálním účinkům.

V této studii je naše hypotéza, že riziko VTE u příbuzných prvního stupně mladých žen s VTE při hormonální expozici bude vyšší než u příbuzných prvního stupně mladých žen s podobnou hormonální expozicí bez VTE, nezávisle na přítomnost či nepřítomnost detekovatelné dědičné trombofilie.

Metody

Typ studie: Francouzská multicentrická prospektivní průřezová studie případ-kontrola srovnávající prevalenci VTE u příbuzných (subjektů) I. stupně mladých žen s VTE při hormonální expozici (propositus) s prevalencí VTE u příbuzných (subjektů) I. stupně mladé ženy bez VTE během podobné hormonální expozice (propositus).

Cíle

• Primární cíl: prokázat souvislost mezi rizikem VTE u mladých žen při hormonální expozici (pilulka obsahující estrogen nebo těhotenství) a přítomností předchozí VTE u jejich příbuzných prvního stupně.

• Sekundární cíle:

  • Zjistit, zda to má vliv detekovatelné dědičné drobné trombofilie (faktor V Leiden, protrombinová varianta G20210A) na riziko VTE u příbuzných prvního stupně
  • Zjistit, zda to má vliv detekovatelné velké trombofilie (deficience proteinu, S nebo antitrombinu) na riziko VTE u příbuzných prvního stupně
  • Zjistit dopad klinických charakteristik VTE u jejich příbuzných prvního stupně (věk, mrtvý nebo živý v době zařazení)
  • Zjistit vliv klinické charakteristiky VTE v propozitu (věk, PE vs. DVT, závažnost VTE, typ hormonální expozice) na riziko VTE u příbuzných I. stupně.

Hlavní rizikový faktor: přítomnost VTE u mladých žen s hormonální expozicí.

Primární výsledek: přítomnost předchozí symptomatické VTE u příbuzných prvního stupně.

Definice

• případy jsou příbuzní prvního stupně (tj. rodiče, sourozenci, děti) mladých žen, které mají VTE během hormonální expozice;
• kontroly jsou příbuzní prvního stupně (tj. rodiče, sourozenci, děti) mladých žen, které neměly VTE během podobné hormonální expozice;
• studijní předměty jsou příbuzní prvního stupně
• propositi jsou mladé ženy na hormonální expozici, zda byla přítomna VTE nebo ne
• hormonální expozice je definována expozicí pilulkám obsahujícím estrogen (pokračující nebo zastavené po méně než 3 měsících) nebo těhotenstvím nebo po porodu (během tří měsíců po porodu), při absenci jiných provokujících rizikových faktorů (jako je operace, prodloužená imobilizace nebo trauma dolních končetin v posledních třech měsících nebo rakovina v posledních 2 letech)

Studijní populace

Kritéria způsobilosti:

- Propositi s objektivně potvrzenou proximální hlubokou žilní trombózou (tj. ultrasonografie) nebo plicní embolie (tj. skenování plic) u žen (18 až 50 let) při hormonální expozici.

Kritéria pro zařazení

• případy jsou příbuzní prvního stupně (tj. rodiče, sourozenci, děti) mladých žen (18 až 50 let), které mají VTE během hormonální expozice;
• kontroly jsou příbuzní prvního stupně (tj. rodiče, sourozenci, děti) mladých žen (18 až 50 let), které neměly VTE během podobné hormonální expozice;
• navrhovatel je ochoten poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii a umožnit, aby se ke studii obrátil alespoň jeden z jeho příbuzných prvního stupně;
• Příbuzní prvního stupně jsou způsobilí jako subjekty studie, pokud jsou: biologické dítě, úplný sourozenec nebo biologický rodič indexového případu; minimálně 16 let; a pokud poskytli informovaný souhlas. * Kritéria vyloučení
• prvostupňový příbuzný, kde propositus měl tromboprofylaxi během hormonální expozice nebo měl VTE ve spojení s jinými provokujícími rizikovými faktory (operace, trauma, prodloužená imobilizace, rakovina, jak je definováno výše)
• O rodinných příslušnících prvního stupně nelze získat žádné informace.
• Rodinný příslušník mladší 16 let.
• Zranitelná osoba jiná než nezletilí ve věku 16 až 18 let (osoba svěřená do opatrovnictví, opatrovnictví)
• Není členem systému zdravotního pojištění a není jeho příjemcem. * Příbuzní prvního stupně, kteří byli mrtví, mohli být zahrnuti jako subjekty studie za předpokladu, že indexový případ souhlasil a byly k dispozici informace o předchozí VTE.

Indexové případy budou prospektivně zařazovány do šesti univerzitních nemocnic ve Francii, kdy u nich bude diagnostikována akutní epizoda akutní symptomatické VTE.

Odpovídající kritéria

„Případy“ příbuzných prvního stupně se budou porovnávat (1:1) s „kontrolami“ příbuzných prvního stupně prostřednictvím jejich propositi charakteristik založených na následujících klíčích:

• věk ±2 roky
• hormonální expozice (těhotenství nebo pilulky obsahující estrogen)
• kouření tabáku
• BMI

Předchozí VTE u příbuzných prvního stupně

• Pomocí dříve popsaného algoritmu byli příbuzní prvního stupně klasifikováni jako „měli VTE“, pokud splnili jedno z následujících dvou kritérií. Nejprve byly k dispozici výsledky diagnostických testů, které dokumentovaly předchozí hlubokou žilní trombózu (včetně trombózy omezené na distální hluboké žíly) nebo plicní embolii. Za druhé, kromě příznaků naznačujících VTE v anamnéze měli alespoň jeden z následujících: i) v anamnéze byli léčeni antikoagulační terapií po dobu alespoň dvou měsíců bez jiné indikace; nebo ii) aktuální ultrazvukové vyšetření, které ukázalo, že proximální hluboké žíly nebyly plně stlačitelné nebo že došlo k refluxu v popliteální žíle; nebo iii) aktuální symptomy a známky svědčící pro posttrombotický syndrom (definovaný jako skóre ≥5 na Villaltově stupnici).
• Příbuzní byli klasifikováni jako „neměli VTE“, pokud splnili všechna následující kritéria: 1) žádná známá nebo suspektní předchozí diagnóza VTE; a 2) žádná nevysvětlitelná antikoagulace v minulosti; a 3) neměl v současné době symptomy nebo známky naznačující posttrombotický syndrom (tj. měl skóre <5 na Villaltově stupnici).
• Příbuzní byli klasifikováni jako „nejistí pro předchozí VTE“, pokud nesplňovali kritéria pro předchozí nebo žádnou předchozí VTE.

Faktor V Leiden a varianta genu pro protrombin 20210A Poté, co příbuzní prvního stupně dokončili hodnocení na předchozí VTE, budou jejich případy indexu kategorizovány jako pozitivní na faktor V Leiden nebo variantu genu pro protrombin 20210A, nebo jako negativní na oba. Pracovníci, kteří nebudou vědět o rodinné anamnéze VTE nebo o minulosti VTE subjektu, provedou tyto testy v centrální laboratoři ve Francii.

Etická komise:

IRB byla získána v červenci 7. 2017 (CPP středomořské Sud V). Zahájení studie se očekává v září 2017.

Statistika:

• velikost vzorku: v naší předchozí práci byla prevalence předchozí VTE u příbuzných prvního stupně mladých žen s nevyprovokovanou (bez operace, bez traumatu, bez imobilizace a bez rakoviny) VTE, která se objevila před 50 lety, 9,5 % ve srovnání s 5,5 % pozorováno u příbuzných prvního stupně mladých žen, které měly VTE před 50 lety s jedním z těchto provokujících rizikových faktorů. Pro riziko alfa 5 % a riziko beta 80 % je zapotřebí 1 000 případů 200 případů s VTE a 1 000 kontrol 2 000 případů bez VTE; s přihlédnutím k podílu 10 % příbuzných I. stupně, kteří by měli být klasifikováni jako „nejisté pro VTE“, je požadováno 2200 příbuzných I. stupně se 440 návrhy.
• Prevalence VTE bude porovnána mezi případy a kontrolami pomocí podmíněné logistické regrese v jednorozměrné a poté ve vícerozměrné analýze. Bude také zaveden náhodný záchyt, který zohlední efekt shlukování v rámci rodin (vnitrorodinná korelace).