Risikofaktorer for venøs tromboembolisme hos kvinder under hormoneksponering (FIT-H)

Rationel

Den årlige forekomst af venøs tromboemboli (VTE) er omkring 1 til 2/1000 personår, og dødeligheden er 10 %, når VTE opstår som lungeemboli. VTE er en multifaktoriel sygdom forårsaget af arvelige og erhvervede risikofaktorer. Blandt sidstnævnte er hormoneksponering hos unge kvinder (østrogenholdig pille, graviditet) fortsat et stort sundhedsproblem i betragtning af hyppigheden af ​​denne tilstand og den 4 til 5 gange øgede risiko for VTE ved en sådan eksponering. I praksis udføres arvelig trombofili screening ofte med det formål at identificere unge kvinder med højere risiko for VTE og for at undgå østrogenholdige pille eller for at forstærke tromboprofylakse under graviditet. Den øgede risiko for trombose hos pårørende er ufuldstændigt forklaret med tilstedeværelsen af ​​kendte trombofilier, da risikoen for trombose hos førstegradspårørende er øget, selvom patienterne ikke har en påviselig defekt.8,9 I et stort tværsnitsstudie med 2830 førstegradsslægtninge til patienter med VTE har vi tidligere vist, at risikoen for VTE hos de førstegradsslægtninge til patienter med en første VTE er stærkt påvirket af, om VTE var fremkaldt eller uprovokeret, patientens alder, da VTE opstod, og antallet af pårørende, der har haft trombose. Risikoen for VTE hos førstegradsslægtninge er cirka dobbelt så høj, hvis indekstilfældet havde en uprovokeret i forhold til en fremprovokeret VTE, er cirka tre gange så høj, hvis indekstilfældet havde VTE før cirka 50 år sammenlignet med senere i livet, og mindst dobbelt så høj, hvis to snarere end ét familiemedlem har haft VTE. Indflydelsen af ​​disse faktorer på risikoen for VTE hos førstegradsslægtninge var additiv og forekom uafhængigt af tilstedeværelsen af ​​faktor V Leiden eller prothrombin 20210A-genet i indekstilfælde. Den underliggende hypotese er, at patienter, der har uprovokeret VTE eller i en ung alder, ofte har uopdagede arvelige trombofilier, og at disse defekter øger risikoen for trombose hos deres pårørende. Antallet af inkluderede unge kvinder i undersøgelsen var dog for lavt til at bekræfte, om en sådan familiær risiko også var forhøjet, hvis unge kvinder var udsat for hormonel eksponering.

I nærværende undersøgelse er vores hypotese, at risikoen for VTE hos førstegradsslægtninge til unge kvinder med VTE ved hormoneksponering vil være højere end hos førstegradsslægtninge til unge kvinder på tilsvarende hormonel eksponering uden VTE, uafhængigt af tilstedeværelse eller ej af en påviselig arvelig trombofili.

Metoder

Design: Fransk multicenter prospektiv tværsnits-case-kontrolundersøgelse, der sammenligner forekomsten af ​​VTE hos førstegradsslægtninge (personer) af unge kvinder med VTE under hormonel eksponering (propositus) med forekomsten af ​​VTE hos førstegradsslægtninge (personer) af unge kvinder uden VTE under en lignende hormonel eksponering (propositus).

Mål

• Primært mål: at påvise en sammenhæng mellem risikoen for VTE hos unge kvinder på hormonel eksponering (østrogenholdig pille eller graviditet) og tilstedeværelsen af ​​tidligere VTE hos deres førstegradsslægtninge.

• Sekundære mål:

  • For at afgøre om dette er der en påvirkning af en påviselig nedarvet mindre trombofili (faktor V Leiden, G20210A protrombinvariant) på risikoen for VTE hos førstegradsslægtninge
  • For at afgøre om dette er der en påvirkning af en påviselig arvelig større trombofili (protein-, S- eller antitrombinmangel) på risikoen for VTE hos førstegradsslægtninge
  • For at bestemme virkningen af ​​de kliniske karakteristika af VTE i deres førstegradsslægtninge (alder, døde eller levende på tidspunktet for inklusion)
  • For at bestemme virkningen af ​​klinisk karakteristik af VTE i propositus (alder, PE vs DVT, sværhedsgraden af ​​VTE, type hormonel eksponering) på risikoen for VTE hos førstegradsslægtninge.

Hovedrisikofaktor: tilstedeværelsen af ​​VTE hos unge kvinder på hormonal eksponering.

Primært resultat: Tilstedeværelsen af ​​en tidligere symptomatisk VTE hos førstegradsslægtninge.

Definitioner

• tilfælde er første grads slægtninge (dvs. forældre, søskende, børn) til unge kvinder, der har VTE under hormonel eksponering;
• kontroller er førstegradsslægtninge (dvs. forældre, søskende, børn) til unge kvinder, som ikke havde VTE under en lignende hormonel eksponering;
• studiefag er førstegrads pårørende
• propositi er unge kvinder på hormonel eksponering, uanset om VTE var til stede eller ikke
• hormonel eksponering er defineret ved østrogenholdig pilleeksponering (igangværende eller stoppet fra mindre end 3 måneder) eller graviditet eller post-partum (i de tre måneder efter fødslen), i fravær af andre provokerende risikofaktorer (såsom operation, langvarig immobilisering) eller traumer i underekstremiteterne inden for de seneste tre måneder eller kræft inden for de seneste 2 år)

Studiepopulation

Berettigelseskriterier:

- Propositi med objektivt bekræftet proksimal dyb venetrombose (dvs. ultralyd) eller lungeemboli (dvs. lungescanning) hos kvinder (18 til 50 år), mens de er udsat for hormonel eksponering.

Inklusionskriterier

• tilfælde er førstegradsslægtninge (dvs. forældre, søskende, børn) til unge kvinder (18 til 50 år), som har VTE under hormonel eksponering;
• kontroller er førstegradsslægtninge (dvs. forældre, søskende, børn) til unge kvinder (18 til 50 år), som ikke havde VTE under en lignende hormonel eksponering;
• propositus er villig til at give skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen og tillade, at mindst én af deres førstegradsslægtninge kan kontaktes til undersøgelsen;
• Førstegradsslægtninge er kvalificerede som studiefag, hvis de er: et biologisk barn, helsøskende eller biologisk forælder til en indekssag; mindst 16 år; og hvis de har givet informeret samtykke. * Eksklusionskriterier
• førstegradsslægtning, hvor propositus havde tromboprofylakse under hormonel eksponering eller havde VTE i forbindelse med andre fremkaldende risikofaktorer (kirurgi, traumer, langvarig immobilisering, cancer, som defineret ovenfor)
• Der kan ikke indhentes oplysninger om første grads familiemedlemmer.
• Familiemedlem under 16 år.
• Andre sårbare personer end mindreårige i alderen 16 til 18 år (person anbragt under værgemål, kurator)
• Ikke tilknyttet og ikke begunstiget af en sygesikringsordning. * Førstegradsslægtninge, der var døde, kunne inkluderes som forsøgspersoner, forudsat at indekstilfældet var aftalt, og information om tidligere VTE var tilgængelig.

Indekstilfælde vil blive indskrevet prospektivt på seks universitetshospitaler i Frankrig, når de vil blive diagnosticeret med en akut episode af akut symptomatisk VTE.

Matchende kriterier

Førstegrads slægtninge "tilfælde" vil matches (1:1) med førstegrads slægtninge "kontroller" via deres propositi karakteristika baseret på følgende nøgler:

• alder ±2 år
• hormonel eksponering (graviditet eller østrogenholdig pille)
• tobaksrygning
• BMI

Tidligere VTE i første grads pårørende

• Ved at bruge en tidligere beskrevet algoritme blev førstegradsslægtninge klassificeret som "har haft VTE", hvis de opfyldte et af følgende to kriterier. For det første var resultaterne af diagnostiske tests tilgængelige, der dokumenterede tidligere dyb venetrombose (herunder trombose begrænset til de distale dybe vener) eller lungeemboli. For det andet havde de, udover en historie med symptomer, der tyder på VTE, mindst én af følgende: i) en historie med at have været behandlet med antikoagulantbehandling i mindst to måneder uden anden indikation; eller ii) en aktuel ultralydsundersøgelse, der viste, at de proksimale dybe vener ikke var fuldt komprimerbare, eller at der var refluks i en poplitealvene; eller iii) aktuelle symptomer og tegn, der tyder på det posttrombotiske syndrom (defineret som en score ≥5 på Villalta-skalaen).
• Slægtninge blev klassificeret som "har ikke haft VTE", hvis de opfyldte alle følgende kriterier: 1) ingen kendt eller formodet tidligere diagnose af VTE; og 2) ingen uforklarlig antikoagulering i fortiden; og 3) havde i øjeblikket ikke symptomer eller tegn, der tydede på det posttrombotiske syndrom (dvs. havde en score <5 på Villalta-skalaen).
• Slægtninge blev klassificeret som "usikre for tidligere VTE", hvis de ikke opfyldte kriterierne for enten tidligere eller ingen tidligere VTE.

Faktor V Leiden og Prothrombin 20210A-genvarianten Efter førstegradsslægtninge havde gennemført vurderinger for tidligere VTE, vil deres indekstilfælde kategoriseres som positive for faktor V Leiden eller prothrombin 20210A-genvarianten, eller negative for begge. Personale, som ikke er klar over propositus familiehistorien om VTE, eller forsøgspersonens tidligere historie med VTE, vil udføre disse assays i et centralt laboratorium i Frankrig.

Etisk udvalg:

IRB blev opnået i juli den 7. 2017 (CPP méditerranée Sud V). Undersøgelsen forventes at starte i september 2017.

Statistikker:

• stikprøvestørrelse: i vores tidligere arbejde var prævalensen af ​​tidligere VTE hos førstegradsslægtninge til unge kvinder med uprovokeret (ingen operation, ingen traumer, ingen immobilisering og ingen kræft) VTE, der opstod før 50 år, 9,5 % sammenlignet med de 5,5 % observeret hos førstegradsslægtninge til unge kvinder, der havde VTE før 50 år med en af ​​disse provokerende risikofaktorer. For en alfarisiko på 5 % og en betarisiko på 80 % kræves 1000 tilfælde af 200 propositi med VTE og 1000 kontroller af 2000 propositi uden VTE; under hensyntagen til andelen på 10 % af førstegradsslægtninge, der skal klassificeres som "usikre for VTE", kræves der 2200 førstegradsslægtninge af 440 propositi.
• VTE-prævalens vil sammenlignes mellem tilfælde og kontroller ved hjælp af en betinget logistisk regression i univariat og derefter i multivariat analyse. En tilfældig opskæring vil også blive introduceret for at tage højde for klyngeeffekten inden for familier (intra-familiekorrelation).