Prognozowanie odpowiedzi na podstawie organoidów w raku przełyku (RARESTEM/Org)

Uzasadnienie: Obecne standardowe leczenie zlokalizowanego raka przełyku (EC) za pomocą neoadjuwantowej chemioradioterapii (nCRT), po której następuje resekcja przełyku z zamiarem wyleczenia, skutkuje w 30% całkowitym, 40-60% częściowym i 20% brakiem odpowiedzi w badaniu histopatologicznym. Odpowiedź kliniczną na nCRT ocenia się zwykle za pomocą PET-CT. Jednak pomiary odpowiedzi są obecnie nadal niewystarczające do optymalizacji leczenia EC. Właściwe przewidywanie odpowiedzi przed operacją może pozwolić na zindywidualizowane leczenie z zachowaniem przełyku u pacjentów z pełną odpowiedzią lub przejście na leczenie alternatywne u pacjentów bez odpowiedzi. Co ciekawe, w wielu nowotworach stwierdzono, że podzbiór komórek ma właściwości macierzystych komórek nowotworowych (CSC) z powiązaną sygnalizacją jako czynnikami napędzającymi (ponowny) wzrost guza i oporność na terapię. Odpowiedź tkanki pochodzącej z CSC, przypominająca organoidy nowotworowe hodowane in vitro, może odzwierciedlać wrażliwość guza pacjenta na terapię.

Cel: Stworzenie modelu organoidu pochodzącego od pacjenta dla pacjentów z EC w celu przewidywania patologicznej odpowiedzi guza na nCRT w praktyce klinicznej. Umożliwi to bardziej spersonalizowane podejście w przyszłym leczeniu miejscowo zaawansowanego EC.

Projekt badania: Świeży materiał z guza przełyku zostanie pobrany podczas diagnostycznego ultrasonografii endoskopowej (EUS) u uczestniczących pacjentów. Biopsje te zostaną wykorzystane do wyselekcjonowania nowotworowych komórek macierzystych, które będą hodowane w celu uzyskania organoidów (organoidy pochodzące od pacjentów z rakiem przełyku; EC-PDO). Gdy EC-PDO zawiera wystarczającą liczbę komórek, komórki te zostaną poddane radioterapii i/lub chemioterapii w celu uzyskania krzywych dawka-odpowiedź. Odpowiedź tych EC-PDO zostanie porównana z rzeczywistą odpowiedzią guza na leczenie nCRT u tych pacjentów z EC, która zostanie oceniona podczas ostatecznego badania patologicznego wycinka po resekcji przełyku z zamiarem wyleczenia.

Populacja badana: Wszyscy pacjenci z możliwym do wyleczenia i resekcyjnym rakiem przełyku (gruczolakorakiem lub rakiem płaskonabłonkowym) mogą zostać włączeni do tego badania.

Główne parametry badania/punkty końcowe: Głównym punktem końcowym jest przewidywanie odpowiedzi na chemioradioterapię za pomocą EC-PDO; stromość krzywej przeżycia odpowiedzi na dawkę w organoidach w stosunku do odpowiedzi patologicznej po resekcji w sytuacji klinicznej.

Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyści i powiązanie z grupą: Pacjenci zostaną poproszeni o wykonanie od 3 do 6 dodatkowych biopsji podczas ultrasonografii endoskopowej (EUS) w celu oceny stopnia zaawansowania nowotworu według TNM. Ryzyko tych dodatkowych biopsji nie jest większe niż biopsji w diagnostyce EC. Pacjent nie odniesie korzyści z udziału w tym badaniu.

W ramach przyszłego podejścia możemy uzyskać lepszy wgląd w mechanizm odpowiedzi (chemo)radiacyjnej lub oporności na nCRT, co może w przyszłości prowadzić do lepszej selekcji pacjentów i bardziej zindywidualizowanego leczenia raka przełyku. Ta poprawa w selekcji i leczeniu może skutkować mniejszą ilością nadmiernego lub niedostatecznego leczenia tych pacjentów z EC.