Wpływ walgancyklowiru na śmiertelność z powodu ciężkiego mięsaka IRIS-Kaposi: otwarta, równoległa, randomizowana, kontrolowana próba.

Mięsak Kaposiego (KS) jest ludzką chorobą Herpes-8, została opisana jako choroba angioproliferacyjna, w której pośredniczą cytokiny w środowisku niedoboru odporności, a zatem jest związana z zakażeniem wirusem HIV. Jej przebieg został opisany jako nieprzewidywalny; może być powolny lub postępujący z piorunującym przebiegiem. Pacjenci z rozsianym KS mogą mieć rozległą rozsianą chorobę skóry z obrzękiem limfatycznym i/lub zajęciem węzłów chłonnych, przewodu pokarmowego lub płuc, zwykle związaną z małą liczbą limfocytów T CD4 (

Wysoką wczesną śmiertelność u pacjentów rozpoczynających cART opisywano w różnych okolicznościach i przypisywano jej rozwój zespołu rekonstrukcji immunologicznej KS (IRIS-KS).

U pacjentów rozwijających się IRIS-KS zdarzenie kliniczne rozpoznawane dotychczas jako IRIS-KS: wzrost zmiany KS, obrzęk limfatyczny lub wysięk opłucnowy związany z komórkami CD4 i spadek przynajmniej o jeden log HIV VL nie w pełni wyraża to, co zagraża życie pacjentów. Obraz kliniczny IRIS-KS zagrażający życiu chorego to nagły rozwój gorączki bez rozpoznania innej infekcji, szybkie pogorszenie stanu klinicznego z trombocytopenią, niedokrwistością, hiponatremią i hipoalbuminemią wraz ze wzrostem ogniska KS, obrzęku limfatycznego lub wysięku opłucnowego, ten obraz kliniczny nazwaliśmy Severe-Iris-KS.

Pacjenci z AIDS i rozsianym KS są narażeni na ryzyko rozwoju ciężkiego zespołu rekonstrukcji immunologicznej KS (S-IRIS-KS) po rozpoczęciu cART, co wiąże się z wysoką śmiertelnością.

Gancyklowir i Foskarnet (leki przeciwwirusowe) są aktywne in vitro przeciwko HHV-8; walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, jest preparatem doustnym.

Nasza grupa udokumentowała w badaniu retrospektywnym, że pacjenci leczeni gancyklowirem w leczeniu choroby narządów końcowych wywołanych wirusem cytomegalii (CMV) w erze przed cART osiągają całkowitą remisję KS.

Pacjenci z infekcjami, takimi jak gruźlica opon mózgowych, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych czy zapalenie naczyniówki i siatkówki związane z CMV, są również bardziej narażeni na rozwój IRIS, aw konsekwencji pogorszenie ich stanu klinicznego, co może nawet doprowadzić do śmierci lub nieodwracalnych następstw. W tych przypadkach wykazano, że rozpoczęcie leczenia zakażenia oportunistycznego opóźnia o dwa lub cztery tygodnie rozpoczęcie cART; możliwe jest uniknięcie lub zmniejszenie tych komplikacji.

Cel:

W celu oceny występowania S-IRIS-KS i związanej z nim śmiertelności u pacjentów z HIV i rozsianym KS (płucnym i/lub rozsianym i/lub limfadenopatycznym i/lub uogólnionym obrzękiem limfatycznym i/lub upośledzeniem przewodu pokarmowego) za pomocą walgancyklowir (prolek gancyklowiru, postać doustna) przed rozpoczęciem cART w porównaniu ze standardowym postępowaniem polegającym na natychmiastowym rozpoczęciu cART.

Hipoteza:

U pacjentów z AIDS i rozsianym KS podawanie walgancyklowiru jako środka anty-HHV-8 może zmniejszyć replikację wirusa przed podaniem cART, a tym samym zmniejszyć częstość występowania SI-IRIS-KS i będzie wywierać wpływ na zmniejszenie Śmiertelność przypisywana KS.

Metodologia:

Otwarty randomizowany test kliniczny. Obejmuje pacjentów z AIDS i rozsianym KS, którzy wyrażają zgodę na udział i podpisują świadomą zgodę.

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci w wieku >18 lat, HIV+, wcześniej nie poddani cART z DKS, zdolni i chętni do wyrażenia świadomej zgody na piśmie.

DKS zdefiniowano jako obecność choroby płuc KS i/lub zmian skórnych ≥30 KS, z obrzękiem limfatycznym lub bez, i/lub zajęciem węzłów chłonnych i/lub zajęciem KS GIT (potwierdzone biopsją co najmniej w jednym miejscu).

Kryteria wyłączenia:

Inny współistniejący nowotwór złośliwy, wieloośrodkowa choroba Castlemana (MCD), leczenie sterydami dwa miesiące przed badaniem przesiewowym, czynna choroba narządu końcowego HBV lub HCV lub CMV lub ciężko chorzy pacjenci z wynikiem APACHE II >15.

Badanie obejmie dwie grupy badawcze:

1. Grupa 1: Pacjenci będą leczeni walanccyklowirem przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem cART i/lub będą kontynuować leczenie przez 48 tygodni
2. Grupa 2: Pacjenci rozpoczną standardowe leczenie cART. Obie grupy otrzymują bleomycynę/winkrystynę; według lekarza prowadzącego.

Randomizacja Pacjenci będą randomizowani według bloków po dziesięć; przydzielonej grupie napisane w zamkniętych kopertach: albo do Grupy Eksperymentalnej 1 (EG), aby otrzymywać walgancyklowir 900 mg dwa razy dziennie przez 48 tygodni i rozpocząć cART w 4. tygodniu po randomizacji.

Lub do grupy kontrolnej 2 (CG), aby natychmiast rozpocząć cART zgodnie z aktualnymi meksykańskimi wytycznymi.

Oślepiający:

Żadne zaślepienie nie zostało uznane za wykonalne dla personelu lub pacjentów; jest to badanie otwarte.

Wielkość próby Wielkość próby została obliczona dla mocy badania 80% i alfa 0,05. Częstość zdarzeń w grupie kontrolnej oszacowano na 40%, podczas gdy w grupie leczonej na 5%. Liczba uzyskanych pacjentów w każdej grupie wynosi 19 dla łącznej próby 38 pacjentów. Zakłada to istotny wpływ oddziaływania leczenia na występowanie S-IRIS i jego śmiertelność.

Schemat leczenia przeciwretrowirusowego zostanie przydzielony zgodnie z kryteriami zawartymi w „Przewodniku postępowania przeciwretrowirusowego osób z HIV” obowiązującym w Meksyku.

Kandydaci zostaną poddani wstępnej dokładnej ocenie klinicznej, w tym obróbce w celu zdiagnozowania koinfekcji i wykluczenia innych nowotworów, która obejmuje: ocenę okulistyczną, tomografię komputerową (CT) (szyja, klatka piersiowa i brzuch), posiew szpiku kostnego z biopsją kości, zapalenie wątroby Wirus B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), test laboratoryjny do badań nad chorobami wenerycznymi (VDRL) i jeśli jest to wskazane, nakłucie lędźwiowe w celu wykluczenia kiły nerwowej, antygen i serologia w moczu Histoplasma oraz test GenXpert MTB/RIF. Endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego (GIT) z biopsją zmian; kolonoskopia będzie wykonywana tylko u pacjentów z biegunką lub krwawieniem z dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Pobrane zostaną biopsje powiększonych węzłów chłonnych i poddane analizie histopatologicznej oraz hodowli. Jeśli jest to wskazane, zostanie wykonana bronchoskopia z płukaniem oskrzelowo-pęcherzykowym (BAL) oraz badanie klatki piersiowej Gallium 67 Spect-CT lub PET-FDG.

Kryteria dla Non-svere-IRIS KS i Severe-IRIS-KS

Nieciężki IRIS-KS: si definiowany jako zwiększenie liczby zmian w KS plus zmniejszenie VL RNA HIV-1 o ≥1 log10 lub ≥50 komórek/mm3 lub ≥2-krotny wzrost liczby komórek CD4+ w porównaniu z wartością wyjściową po rozpoczęciu cART.

Ciężki -IRIS-KS definiuje się jako nagłe pogorszenie stanu klinicznego po rozpoczęciu cART wraz z obecnością co najmniej dwóch kryteriów klinicznych i co najmniej trzech kryteriów laboratoryjnych.

Kryteria kliniczne: 1) Gorączka (bez rozpoznanej współistniejącej infekcji), 2) Zwiększenie rozmiaru lub liczby zmian KS, 3) Zaostrzenie obrzęku limfatycznego, 4) Pojawienie się lub zwiększenie niewyjaśnionych inaczej zmętnień płuc na obrazach klatki piersiowej z ujemnym wynikiem galu- Skan negatywny i 4) pojawienie się lub zwiększenie wysięku opłucnowego.

Kryteria laboratoryjne: 1) Małopłytkowość

Klasyfikacja ewolucji KS:

Całkowita odpowiedź (CR), gdy wszystkie zmiany KS znikają. Częściowa odpowiedź (PR), gdy wystąpiło zmniejszenie o >50% liczby i/lub wielkości pierwotnych zmian bez pojawienia się nowych zmian. Stabilizacja choroby (SD) miała miejsce, gdy redukcja

Progresja choroby (DP), gdy udokumentowano wzrost liczby i wielkości zmian w KS w okresach obserwacji Nawrót, gdy pojawiły się nowe zmiany u pacjentów z CR lub udokumentowano CR w poprzednich ocenach.

Wizyty będą przeprowadzane na początku badania, w 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 i 48 tygodniu. Na każdej wizycie specjalista chorób zakaźnych dokona oceny klinicznej oraz wykona zdjęcia zmian skórnych. Próbki krwi będą pobierane w celu: liczby WBC, pełnej chemii krwi, analizy moczu, CRP, D-dimerów, HIV VL z Abbott Real-time, HHV-8, CMV i Epstein-Barr Virus (EBV) VL ELITE MGB KIT przez Oprogramowanie ELITE InGenius, liczba i procent komórek CD4+ i CD8+ (cytometria przepływowa, Facs Canto II, Becton Dickinson), stosunek CD4/CD8 i poziomy interleukiny 6, 10 (IL-6, IL-10), czynnika martwicy nowotworów (TNF) w osoczu ) i interferon-gamma (IFN-ɤ) mierzono za pomocą testu immunologicznego typu kanapkowego, ELISA (Biolegend). Serologia w kierunku kiły, HBV i HCV zostanie powtórzona w 24 i 48 tygodniu. Jeśli pacjent miał zaostrzenie KS poza planowaną wizytą, zostanie ponownie oceniony za pomocą badań laboratoryjnych i obrazów studyjnych.

Wykwalifikowany flebotomista przeprowadzi pobieranie krwi.

Główny wynik:

Śmiertelność ze wszystkich przyczyn na koniec okresu obserwacji, 48 tygodni, skorygowana co najmniej o wiek, płeć, CD4 i miano wirusa HV8, przede wszystkim z analizą przeżycia za pomocą regresji Coxa, ale także z modelem regresji logistycznej.

Wyniki drugorzędne:

Całkowita liczba zdarzeń SIRI (S-IRIS-KS i Non-S-IRIS-KS) w grupie leczonej i kontrolnej. Zostanie to wykonane za pomocą analizy modeli Poissona dostosowanych do wieku, płci, koinfekcji, podstawowego: CD4 i miana wirusa HV8, białka reaktywnego C, HIV VL, IL6, IL10, TNF i IFN. Porównamy śmiertelność pacjentów z KS płuc między grupami.

Czujność zdarzeń niepożądanych:

Zdarzenia niepożądane w grupie leczonej i kontrolnej.

Analiza statystyczna:

Podstawowa analiza zostanie przeprowadzona zgodnie z zamiarem leczenia, ale jako analiza wtórna również zgodnie z protokołem zostanie przeprowadzona analiza śmiertelności i ciężkiej tęczówki. KS..

Zagadnienia etyczne:

Protokół i świadoma zgoda zostały zweryfikowane i zaakceptowane przez IRB z formularza Intsituto Nacional de Cancerología. CEI/950/15 nr 15/03/INI) Pierwsze złożenie: 14 października 2014 r. Pierwsza poprawka: 22 lipca 2016 r. Druga poprawka. 25 kwietnia 2018 r