Indvirkning af Valganciclovir på alvorlig IRIS-Kaposi-sarkomdødelighed: et åbent, parallelt, randomiseret kontrolleret forsøg.

Kaposi sarkom (KS) er en Human Herpes-8 sygdom, den er blevet beskrevet som en angioproliferativ sygdom medieret af cytokiner i et miljø med immundefekt og dermed forbundet med HIV-infektion. Dets forløb er blevet beskrevet som uforudsigeligt; det kan være indolent eller kan være progressivt med et fulminant forløb. Patienter med dissemineret KS kan have en omfattende dissemineret kutan sygdom med lymfødem og/eller lymfeknude, gastrointestinal eller pulmonal involvering, sædvanligvis forbundet med lave CD4 T-celletal (

Høj tidlig dødelighed hos patienter, der starter cART, er blevet beskrevet i forskellige sammenhænge, ​​og det er blevet tilskrevet udviklingen af ​​immunrekonstitutionssyndrom KS (IRIS-KS).

Hos patienter, der udvikler IRIS-KS, stiger den kliniske hændelse, der hidtil har været anerkendt som IRIS-KS: stigning i KS-læsion, lymfødem eller pleural effusion, der er forbundet med CD4-celler, og faldet af mindst én log af HIV VL udtrykker ikke fuldt ud, hvad der truer patienters liv. Det kliniske billede af IRIS-KS, der truer patientens liv, er den pludselige udvikling af feber uden anden genkendt infektion, hurtig klinisk forværring med trombocytopeni, anæmi, hyponatriæmi og hypoalbuminæmi sammen med en stigning i KS-læsioner, lymfødem eller pleural effusion, dette kliniske billede har vi navngivet Svær-Iris-KS.

Patienter med AIDS og dissemineret KS er i risiko for at udvikle alvorligt immunrekonstitutionssyndrom KS (S-IRIS-KS) efter påbegyndelse af cART, og dette har været forbundet med høj dødelighed.

Ganciclovir og Foscarnet (antivirale midler) er aktive in vitro mod HHV-8; valganciclovir er et prodrug af ganciclovir, det er en oral formulering.

Vores gruppe dokumenterede i en retrospektiv undersøgelse, at patienter, der blev behandlet med ganciclovir til behandling af Cytomegalovirus (CMV) endeorgansygdom i præ-cART-æraen, opnår KS fuldstændig remission.

Patienter med infektioner som meningeal tuberkulose, kryptokokmeningitis eller CMV-relateret chorioretinitis har også større risiko for at udvikle IRIS og forværrer som konsekvens af det deres kliniske tilstande, der endda kan føre til død eller irreversibel efterfølger. I disse tilfælde er det blevet påvist, at start af behandling for den opportunistiske infektion og forsinker to eller fire ugers cART-initiering; er det muligt at undgå eller mindske disse komplikationer.

Objektiv:

At evaluere forekomsten af ​​S-IRIS-KS og dens tilskrevne dødelighed hos patienter med HIV og dissemineret KS (pulmonal og/eller dissemineret og/eller lymfadenopatisk og/eller generaliseret lymfødem og/eller tarmkanalkompromittering) valganciclovir (ganciclovir prodrug, oral formulering) før initiering af cART sammenlignet med standardbehandlingen af ​​øjeblikkelig cART initiering.

Hypotese:

Hos patienter med AIDS og spredt KS kan administration af valganciclovir som et anti-HHV-8-middel mindske viral replikation før administration af cART og dermed nedsætte hyppigheden af ​​S-IRIS-KS og vil have en indvirkning på formindskelse af S-IRIS- KS-henførbar dødelighed.

Metode:

Åben randomiseret klinisk assay. Vil omfatte patienter med AIDS og spredt KS, som accepterer at deltage og underskriver informeret samtykke.

Inklusionskriterier:

Patienter >18 år, HIV+ naive til cART med DKS, i stand til og villige til at give skriftligt informeret samtykke.

DKS blev defineret som tilstedeværelsen af ​​KS-lungesygdom og/eller ≥30 KS-hudlæsioner, med eller uden lymfødem og/eller lymfeknudepåvirkning og/eller GIT KS-påvirkning (biopsi-bevist på mindst ét ​​sted).

Ekskluderingskriterier:

En anden samtidig malignitet, Multicentric Castleman Disease (MCD), steroidbehandling to måneder før screening, aktiv HBV eller HCV eller CMV end-organ sygdom eller alvorligt syge patienter med APACHE II score >15.

Undersøgelsen vil omfatte to studiegrupper:

1. Gruppe 1: Patienter vil modtage behandling med valanciclovir i 4 uger før påbegyndelse af cART og/eller fortsætte i 48 uger
2. Gruppe 2: Patienterne vil påbegynde standardbehandling med cART. Begge grupper modtager bleomycin/vincristin; ifølge behandlende læge.

Randomisering Patienter vil blive randomiseret i blokke af ti; den tildelte gruppe skrevet i lukkede kuverter: enten til forsøgsgruppe 1 (EG) for at modtage valganciclovir 900 mg to gange dagligt i 48 uger og påbegynde cART i uge 4 efter randomisering.

Eller til kontrolgruppe 2(CG) for at starte cART med det samme i henhold til gældende mexicanske retningslinjer.

Blænding:

Ingen blinding blev anset for mulig for personale eller patienter; dette er en åben-label undersøgelse.

Prøvestørrelse Prøvestørrelse blev beregnet for en undersøgelsesstyrke på 80 % og en alfa på 0,05. Hændelsesraten i kontrolgruppen blev estimeret til 40 %, mens den i den behandlede gruppe blev anset for 5 %. Antallet af resulterende patienter i hver gruppe er 19 for en samlet prøve på 38 patienter. Dette forudsætter en betydelig indvirkning af behandlingens indvirkning på S-IRIS-forekomsten og dens dødelighed.

Den antiretrovirale ordning vil blive tildelt i henhold til kriterierne i "The Antiretroviral Management Guide of Persons with HIV", som er gældende i Mexico.

Kandidater vil have en indledende grundig klinisk evaluering, herunder en oparbejdning for at diagnosticere koinfektioner og udelukke andre neoplasmer, der omfatter: oftalmologisk evaluering, computertomografi (CT) scanning (nakke, thorax og abdomen), knoglemarvskultur med knoglebiopsi, hepatitis B Virus (HBV) og Hepatitis C Virus (HCV) serologi, kønssygdomsforskningslaboratorium (VDRL) test og hvis indiceret lumbalpunktur for at udelukke neurosyfilis, Histoplasma urinantigen og serologi, og GenXpert MTB/RIF test. Øvre mave-tarmkanal (GIT) endoskopi med biopsi af læsioner; Koloskopi vil kun blive udført på patienter med diarré eller blødning i nedre GIT. Biopsier af forstørrede lymfeknuder vil blive opnået og behandlet til histopatologisk analyse og dyrkning. Hvis indiceret, vil der blive udført bronkoskopi med bronkoalveolær lavage (BAL) samt en thorax Gallium 67 Spect-CT-scanning eller PET-FDG-scanning.

Kriterier for Non-svere-IRIS KS og Vere-IRIS-KS

Ikke-svær-IRIS-KS: si defineret som en stigning i antallet af KS-læsioner plus ≥én log10 af HIV-1 RNA VL-reduktion eller ≥50 celler/mm3 eller ≥2 gange fra stigning i baseline CD4+-celler efter cART-initiering.

Alvorlig -IRIS-KS er defineret som en brat klinisk forværring efter cART-initiering sammen med tilstedeværelsen af ​​mindst to kliniske og mindst tre laboratoriekriterier.

Kliniske kriterier: 1) Feber (ingen identificeret samtidig infektion), 2) stigning i størrelsen eller antallet af KS-læsioner, 3) forværring af lymfødem, 4) udseende eller stigning af ellers uforklarlige lungeopaciteter på brystbillederne med negativ Gallium- Scan negativ og 4) udseende eller forøgelse af pleural effusion.

Laboratoriekriterier: 1) Trombocytopeni

Klassificering af KS-evolution:

Komplet respons (CR), når alle KS-læsioner forsvinder Partial Respons (PR), når der var en reduktion på >50 % i antal og/eller størrelse af originale læsioner uden forekomsten af ​​nye læsioner. Stabil sygdom (SD) var, når der var en reduktion på

Sygdomsprogression (DP), når der dokumenteres en stigning i antallet og størrelsen af ​​KS-læsionerne under opfølgningsperioder. Tilbagefald, når der opstod nye læsioner hos patienter med CR eller dokumenteret CR i tidligere evalueringer.

Besøg vil blive udført ved baseline, uge ​​1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 og 48. Ved hvert besøg vil en specialist i infektionssygdomme udføre en klinisk evaluering, og billeder af hudlæsioner vil fotografere. Blodprøver vil blive indhentet for: WBC-tal, fuldstændig blodkemi, urinanalyse, CRP, D-Dimer, HIV VL med Abbott Real-time, HHV-8, CMV og Epstein-Barr Virus (EBV) VL ELITE MGB KIT af ELITE InGenius Software, CD4+ og CD8+ celleantal og procent, (flowcytometri, Facs Canto II, Becton Dickinson) CD4/CD8-forhold og plasmaniveauer af interleukin 6, 10 (IL-6, IL-10), tumornekrosefaktor (TNF) ) og interferon-gamma (IFN-ɤ) blev målt ved anvendelse af en sandwich-type immunoassay, ELISA (Biolegend). Serologi for syfilis, HBV og HCV gentages i uge 24 og 48. Hvis patienter havde en eksacerbation af KS uden for det planlagte besøg, vil de blive revurderet med laboratorietests og undersøgelsesbilleder.

En kvalificeret phlebotomist vil udføre blodprøvetagning.

Primært resultat:

Dødelighed af alle årsager ved slutningen af ​​opfølgningen, 48 uger, justeret som minimum efter alder, køn, CD4 og viral belastning af HV8, primært med en overlevelsesanalyse ved en Cox-regression, men også med en logistisk regressionsmodel.

Sekundære resultater:

Samlet antal SIRI-hændelser (S-IRIS-KS og Non-S-IRIS-KS) i behandlet gruppe og kontrolgruppe. Dette vil blive gjort ved en Poissons modelanalyse justeret efter alder, køn, co-infektioner, basleine: CD4 og viral belastning af HV8, C reaktivt protein, HIV VL, IL6, IL10, TNF og IFN. Vi vil sammenligne dødeligheden hos patienter med pulmonal KS mellem grupper.

årvågenhed over for uønskede hændelser:

Bivirkninger i behandlet gruppe og kontrolgruppe.

Statistisk analyse:

Den primære analyse vil være som intention at behandle, men som en sekundær analyse vil der også blive udført i henhold til protokol analyse for dødelighed og svær-IRIS. KS..

Etiske problemer:

Protokol og informeret samtykke blev gennemgået og accepteret af IRB-formularen Intsituto Nacional de Cancerología. CEI/950/15No.15/03/INI) Første indsendelse: 14. oktober 2014 Første ændring: 22. juli 2016 Anden ændring. 25. april 2018