Ulixertinib/Palbocyklib u pacjentów z zaawansowanymi guzami trzustki i innymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody (brak górnej granicy wieku)
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

4. Kwalifikowalność guza:

   1. Kohorty zwiększania dawki: Histologicznie potwierdzony zaawansowany guz lity oporny na standardowe leczenie lub dla którego nie ma akceptowanego standardu leczenia
   2. Kohorta ekspansji (w RP2D): pacjenci z rakiem trzustki z przerzutami lub czerniakiem złośliwym, którzy otrzymali co najmniej jedną linię leczenia z powodu przerzutów

   3. Kohorta ekspansyjna (w RP2D) dla potwierdzonego histologicznie nieoperacyjnego czerniaka w stadium III lub IV z następującymi dodatkowymi wymaganiami kwalifikacyjnymi:

      • Nowotwory z profilowaniem molekularnym aberracje genetyczne: NRASG12/G13/Q61, KRASG12/G13, HRASG12/G13, wszelkie amplifikacje genów NRAS, KRAS, HRAS. W przypadku mutacji NF1 włączeni zostaną pacjenci z mutacjami NF1 powodującymi utratę funkcji i bez mutacji BRAFV600.
      • Udokumentowana choroba oporna na co najmniej jeden inhibitor PD1/PD-L1, zdefiniowana jako progresja choroby po co najmniej dwóch infuzjach tego samego leku.
      • Pacjenci muszą być wcześniej leczeni ipilimumabem.
      • Pacjenci z czerniakiem z mutacją RAS i mutantem NF1 (bez jednoczesnych mutacji BRAFV600), którzy nie przyjmowali wcześniej inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego, zostaną dopuszczeni, jeśli nie kwalifikują się do wcześniejszego otrzymania inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego z powodu konieczności immunosupresji
5. Mierzalna lub niemierzalna (ale możliwa do oceny) choroba zgodnie z RECIST v1.1 dla kohort zwiększających dawkę; mierzalna choroba zgodnie z wymaganiami RECIST v1.1 dla kohorty rozszerzającej
6. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
7. Powrót do zdrowia po wszystkich odwracalnych ostrych skutkach toksycznych ostatniego leczenia przeciwnowotworowego (innego niż łysienie) do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Pacjenci z wyjściową neuropatią, która jest ≤ stopnia 2, kwalifikują się do włączenia.

8. Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli; wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 28 dni przed 6. dniem uliksertynibu

   Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/mm3 Płytki krwi ≥ 100 000/mm3 Kreatynina ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) lub Klirens kreatyniny obliczony ≥ 60 ml/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta Bilirubina ≤ 1,5 x GGN Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN; jeśli guz zajmuje wątrobę ≤ 5 x GGN

   *Uwaga: Hematologia i inne parametry laboratoryjne, które są ≤ stopnia 2, ale nadal spełniają kryteria przystąpienia do badania, są dozwolone. Ponadto zmiany parametrów laboratoryjnych podczas badania nie powinny być uważane za zdarzenia niepożądane, chyba że spełniają kryteria modyfikacji dawki badanego leku określone w protokole i/lub pogarszają się w stosunku do wartości wyjściowej podczas terapii.

9. Odpowiednia czynność serca; frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >50% w ocenie USG/echokardiografii (ECHO); skorygowany odstęp QT (QTc) <470 ms

110. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 3 dni przed 6. dniem stosowania uliksertynibu. UWAGA: Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub są naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy

11. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą być skłonni do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej* lub stosowania skutecznych metod antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 120 dni po zakończeniu leczenia. Dopuszczalne metody antykoncepcji mogą obejmować wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD), wazektomię partnera pacjentki, wszczepiony w skórę pręt antykoncepcyjny LUB zastosowanie dwóch z następujących środków: diafragma ze środkiem plemnikobójczym (nie może być stosowana w połączeniu z nasadką naszyjkową/ środek plemnikobójczy), kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym (tylko u nieródek), gąbka antykoncepcyjna (tylko u nieródek), prezerwatywa dla mężczyzn lub prezerwatywa dla kobiet (nie można ich stosować razem), hormonalny środek antykoncepcyjny.] * Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

12. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania procedur badawczych na podstawie oceny badacza lub osoby wyznaczonej do protokołu.

13. Chęć dostarczenia archiwalnych tkanek (jeśli są dostępne) oraz zgoda na obowiązkowe leczenie wstępne i biopsję w trakcie leczenia uznaną przez lekarza prowadzącego za bezpieczną (tylko kohorta rozszerzona) wyłącznie do celów badawczych.

Kryteria wyłączenia:

1. Ciąża lub karmienie piersią (UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona podczas badania)
2. Leczenie jakąkolwiek terapią ukierunkowaną na raka (chemioterapia, terapia hormonalna, lek biologiczny, radioterapia lub immunoterapia itp.) lub lekiem eksperymentalnym w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed 6. dniem stosowania uliksertynibu
3. Historia lub obecne dowody/ryzyko okluzji żyły siatkówki (RVO) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR).
4. Poważna operacja w ciągu 28 dni przed 6. dniem stosowania uliksertynibu
5. Brak chęci unikania grejpfrutów, soków grejpfrutowych, hybryd grejpfrutowych, pomarańczy, pummelo i egzotycznych owoców cytrusowych od 7 dni przed dniem -6 przyjmowania uliksertynibu i podczas całego badania ze względu na potencjalną interakcję CYP3A4 z badanymi lekami.
6. Przyjmowanie jakichkolwiek preparatów ziołowych lub leków (w tym między innymi ziela dziurawca zwyczajnego i miłorzębu japońskiego) oraz suplementów diety w ciągu 7 dni przed dniem -6 stosowania uliksertynibu ze względu na potencjalną interakcję CYP3A4 z badanymi lekami
7. Niemożność lub niechęć do przerwania stosowania jakiegokolwiek leku, o którym wiadomo, że jest silnym inhibitorem CYP3A4, CYP1A2 lub CYP2D6 lub silnym induktorem CYP3A4 (zakazane induktory i inhibitory należy odstawić w ciągu 2 tygodni przed 6. dniem przyjmowania uliksertynibu; patrz punkt 10.3 Dodatek C )
8. Niemożność lub niechęć do zaprzestania stosowania jakiegokolwiek leku, o którym wiadomo, że jest wrażliwym substratem CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, jak określono w protokole.
9. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego są dozwolone tylko u pacjentów włączonych do kohorty czerniaka z mutacją RAS opornej na leczenie inhibitorami PD1, pod warunkiem że (1) nie występuje choroba opon mózgowo-rdzeniowych, (2) choroba wewnątrzczaszkowa jest kontrolowana przez wcześniejsze terapie miejscowe (kraniotomia, radiochirurgia stereotaktyczna, napromienianie mózgu), jak wykazano w badaniu MRI mózgu wykonanym 4 tygodnie po leczeniu, wskazującym na brak nowej choroby wewnątrzczaszkowej, oraz (3) stabilna lub zmniejszająca się dawka steroidów jest podawana pacjentowi w dawce ≤ 20 mg prednizonu lub jego ekwiwalentu dziennie.
10. Jakakolwiek ważna choroba medyczna lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które zwiększałyby ryzyko udziału w badaniu (na podstawie oceny badacza)
11. Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
12. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który jest aktywny i/lub postępujący i wymaga leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy lub pęcherza moczowego lub inny nowotwór, w przypadku którego pacjent nie chorował przez co najmniej pięć lat
13. Upośledzona funkcja przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacznie upośledzać wchłanianie (np. nieswoiste zapalenie jelit (IBD), zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego, niekontrolowane wymioty lub biegunka)
14. Niemożność połknięcia leków doustnych
15. Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi wymagającymi ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami.