Ulixertinib/Palbociclib hos patienter med avancerede bugspytkirtelsvulster og andre solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke (ingen øvre aldersgrænse)
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 2

4. Tumorberettigelse:

   1. Dosiseskaleringskohorter: Histologisk bekræftet fremskreden solid tumor, der er modstandsdygtig over for standardbehandling, eller som der ikke er nogen accepteret standard for pleje for
   2. Ekspansionskohorte (ved RP2D): metastatisk bugspytkirtelkræft eller malignt melanompatienter, der har modtaget mindst én behandlingslinje i metastaserende omgivelser

   3. Ekspansionskohorte (ved RP2D) for histologisk bekræftet uoperabelt stadium III eller stadium IV melanom med følgende yderligere berettigelseskrav:

      • Tumors molekylære profilering af genetiske aberrationer: NRASG12/G13/Q61, KRASG12/G13, HRASG12/G13, enhver amplifikation af NRAS-, KRAS- eller HRAS-generne. For NF1-mutationer vil forsøgspersoner med NF1-mutationer med tab af funktion og uden BRAFV600-mutationer blive tilmeldt.
      • Dokumenteret sygdomsrefraktær over for mindst én PD1/PD-L1-hæmmer, defineret som sygdomsprogression efter mindst to infusioner af det samme lægemiddel.
      • Patienter skal tidligere have modtaget behandling med ipilimumab.
      • Forsøgspersoner med RAS-mutant og NF1-mutant (ingen samtidige BRAFV600-mutationer) melanom, som ikke har taget tidligere immuncheckpoint-hæmmere, vil blive tilladt, hvis de ikke er kvalificerede til at modtage tidligere immun-checkpoint-hæmmere på grund af krav om immunsuppression
5. Målbar eller ikke-målbar (men evaluerbar) sygdom i henhold til RECIST v1.1 for dosiseskalerende kohorter; målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 påkrævet for ekspansionskohorte
6. Forventet levetid ≥ 12 uger
7. Genvundet fra alle reversible akutte toksiske virkninger af sidste anti-cancerbehandling (bortset fra alopeci) til ≤grad 1 eller baseline. Patienter med baseline neuropati, der er ≤ grad 2, er berettiget til optagelse.

8. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret i nedenstående tabel; alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 28 dage før dag -6 af ulixertinib

   Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL Absolut Neutrophil Count (ANC) ≥ 1.500 /mm3 Blodplader ≥ 100.000/mm3 Kreatinin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) eller beregnet kreatininclearance ved hjælp af CLcroault-formlen ≥-min. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN Aspartataminotransferase (AST) og Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN; hvis tumorinvolvering af leveren ≤ 5 x ULN

   *Bemærk: Hæmatologi og andre laboratorieparametre, der er ≤ grad 2, men stadig opfylder kriterierne for studieadgang, er tilladt. Ændringer i laboratorieparametre under undersøgelsen bør desuden ikke betragtes som bivirkninger, medmindre de opfylder kriterierne for dosisændring(er) af undersøgelsesmedicin skitseret af protokollen og/eller forværres fra baseline under behandlingen.

9. Tilstrækkelig hjertefunktion; venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >50 % vurderet ved ultralyd/ekkokardiografi (ECHO); korrigeret QT-interval (QTc) <470ms

110. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 3 dage før dag -6 af ulixertinib. BEMÆRK: Kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller de er naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder

11. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet* eller bruge effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 120 dage efter behandlingens afbrydelse. Acceptable præventionsmetoder kan bestå af en intrauterin enhed (IUD), vasektomi af en kvindelig forsøgspersons mandlige partner, svangerskabsforebyggende stav implanteret i huden, ELLER brug af to af følgende: diafragma med spermicid (kan ikke bruges sammen med cervikal hætte/ spermicid), cervikal hætte med spermicid (kun nulliparøse kvinder), svangerskabsforebyggende svamp (kun nulliparøse kvinder), mandlig kondom eller kvindelig kondom (kan ikke bruges sammen), hormonel prævention.] *Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

12. Forsøgspersonen er villig til og i stand til at overholde undersøgelsesprocedurer baseret på investigatorens eller protokoludnævntes vurdering.

13. Villig til at levere arkivvæv (hvis tilgængeligt) og samtykke til obligatorisk forbehandling og biopsi under behandling, som anses for sikker af den behandlende læge (kun ekspansionskohorte) kun til forskningsformål.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravid eller ammende (BEMÆRK: modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles i undersøgelsen)
2. Behandling med enhver cancer-rettet terapi (kemoterapi, hormonbehandling, biologisk, stråling eller immunterapi osv.) eller forsøgslægemiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før dag -6 af ulixertinib
3. En historie eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR).
4. Større operation inden for 28 dage før dag -6 af ulixertinib
5. Ikke villig til at undgå grapefrugt, grapefrugtjuice, grapefrugthybrider, appelsiner, pummeloer og eksotiske citrusfrugter fra 7 dage før dag -6 af ulixertinib og under hele undersøgelsen på grund af potentiel CYP3A4-interaktion med undersøgelsesmedicinen.
6. Indtagelse af urtepræparater eller medicin (inklusive, men ikke begrænset til, sankthansurt og ginkgo biloba) og kosttilskud inden for 7 dage før dag -6 af ulixertinib på grund af potentiel CYP3A4-interaktion med undersøgelsesmedicinen
7. Ude af stand til eller villige til at afbryde brugen af ​​noget lægemiddel, der vides at være en stærk hæmmer af CYP3A4, CYP1A2 eller CYP2D6 eller stærk inducer af CYP3A4 (forbudte inducere og hæmmere skal seponeres inden for 2 uger før dag -6 af ulixertinib; se bilag 10 C. )
8. Ude af stand til eller uvillig til at afbryde brugen af ​​noget lægemiddel, der vides at være et følsomt CYP3A4-substrat med et snævert terapeutisk indeks som defineret i protokollen.
9. Centralnervesystemets metastaser er kun tilladt for patienter, der tilmelder sig den PD1-hæmmer refraktære RAS-muterede melanom kohorte forudsat at (1) ingen leptomeningeal sygdom er til stede, (2) intrakraniel sygdom kontrolleres af tidligere lokale terapier (kraniotomi, stereotaktisk strålekirurgi, hel hjernebestråling), som påvist af hjerne-MRI 4 uger efter behandling, hvilket indikerer ingen ny intrakraniel sygdom, og (3) stabil eller faldende dosis af steroider gives til patienten på ≤ 20 mg prednison eller det svarer til dagligt.
10. Enhver vigtig medicinsk sygdom eller unormale laboratoriefund, der ville øge risikoen for at deltage i undersøgelsen (baseret på efterforskerens vurdering)
11. Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
12. Har en kendt yderligere malignitet, der er aktiv og/eller progressiv og kræver behandling; undtagelser omfatter basalcelle- eller planocellulær hudkræft, in situ livmoderhals- eller blærekræft eller anden cancer, for hvilken patienten har været sygdomsfri i mindst fem år
13. Nedsat GI-funktion eller GI-sygdom, der kan hæmme absorptionen betydeligt (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom (IBD), malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion, ukontrolleret opkastning eller diarré)
14. Manglende evne til at sluge oral medicin
15. Patienter med autoimmune sygdomme, der kræver systemisk kortikosteroidbehandling.