Ulixertinib/Palbociclib bei Patienten mit fortgeschrittenen Pankreas- und anderen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung (keine Altersobergrenze)
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2

4. Tumoreignung:

   1. Dosiseskalationskohorten: Histologisch bestätigter fortgeschrittener solider Tumor, der gegenüber einer Standardbehandlungstherapie refraktär ist oder für den es keinen anerkannten Behandlungsstandard gibt
   2. Expansionskohorte (bei RP2D): Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs oder malignem Melanom, die mindestens eine Therapielinie im metastasierten Setting erhalten haben

   3. Erweiterungskohorte (bei RP2D) für histologisch bestätigtes inoperables Melanom im Stadium III oder Stadium IV mit den folgenden zusätzlichen Zulassungsvoraussetzungen:

      • Tumore zur molekularen Profilierung genetischer Aberrationen: NRASG12/G13/Q61, KRASG12/G13, HRASG12/G13, alle Amplifikationen der NRAS-, KRAS- oder HRAS-Gene. Für NF1-Mutationen werden Probanden mit NF1-Mutationen mit Funktionsverlust und ohne BRAFV600-Mutationen aufgenommen.
      • Dokumentierte Erkrankung, die gegenüber mindestens einem PD1/PD-L1-Inhibitor refraktär ist, definiert als Krankheitsprogression nach mindestens zwei Infusionen desselben Arzneimittels.
      • Die Patienten müssen zuvor eine Behandlung mit Ipilimumab erhalten haben.
      • Patienten mit Melanomen mit RAS-Mutation und NF1-Mutation (keine gleichzeitigen BRAFV600-Mutationen), die zuvor keine Immun-Checkpoint-Inhibitoren eingenommen haben, werden zugelassen, wenn sie aufgrund der erforderlichen Immunsuppression nicht für eine vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren in Frage kommen
5. Messbare oder nicht messbare (aber auswertbare) Erkrankung gemäß RECIST v1.1 für Kohorten mit Dosiseskalation; messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 erforderlich für Expansionskohorte
6. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
7. Erholung von allen reversiblen akuten toxischen Wirkungen der letzten Krebsbehandlung (außer Alopezie) auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert. Patienten mit einer Neuropathie von ≤ Grad 2 zu Studienbeginn können aufgenommen werden.

8. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert; alle Screening-Labore müssen innerhalb von 28 Tagen vor Tag -6 von Ulixertinib erhalten werden

   Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /mm3 Thrombozyten ≥ 100.000/mm3 Kreatinin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwertes (ULN) oder Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel Bilirubin ≤ 1,5 x ULN Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN; wenn Tumorbefall der Leber ≤ 5 x ULN

   *Hinweis: Hämatologie und andere Laborparameter, die ≤ Grad 2 sind, aber dennoch die Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen, sind zulässig. Darüber hinaus sollten Änderungen der Laborparameter während der Studie nicht als unerwünschte Ereignisse betrachtet werden, es sei denn, sie erfüllen die im Protokoll beschriebenen Kriterien für Dosisanpassungen der Studienmedikation und/oder verschlechtern sich während der Therapie gegenüber dem Ausgangswert.

9. Ausreichende Herzfunktion; linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %, beurteilt durch Ultraschall/Echokardiographie (ECHO); korrigiertes QT-Intervall (QTc) <470ms

110. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor Tag -6 der Ulixertinib-Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sie sind für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate von Natur aus postmenopausal

11. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 120 Tage nach Beendigung der Behandlung auf heterosexuelle Aktivitäten* zu verzichten oder wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Akzeptable Verhütungsmethoden können ein Intrauterinpessar (IUP), eine Vasektomie des männlichen Partners einer weiblichen Versuchsperson, ein in die Haut implantiertes Verhütungsstäbchen ODER die Verwendung von zwei der folgenden sein: Diaphragma mit Spermizid (kann nicht in Verbindung mit einer Gebärmutterhalskappe/ Spermizid), Portiokappe mit Spermizid (nur bei Nullipara-Frauen), Verhütungsschwamm (nur bei Nullipara-Frauen), Kondom für Männer oder Frauen (können nicht zusammen verwendet werden), hormonelles Verhütungsmittel.] * Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode für das Subjekt ist.

12. Der Proband ist bereit und in der Lage, die Studienverfahren einzuhalten, basierend auf dem Urteil des Prüfarztes oder des Protokollbeauftragten.

13. Bereit, archiviertes Gewebe (falls verfügbar) zur Verfügung zu stellen und einer obligatorischen Biopsie vor und während der Behandlung zuzustimmen, die vom behandelnden Arzt (nur Erweiterungskohorte) nur zu Forschungszwecken als sicher erachtet wird.

Ausschlusskriterien:

1. Schwanger oder stillend (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird)
2. Behandlung mit einer krebsgerichteten Therapie (Chemotherapie, Hormontherapie, Biologikum, Strahlen- oder Immuntherapie usw.) oder Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor Tag -6 von Ulixertinib
3. Anamnese oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR).
4. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Tag -6 von Ulixertinib
5. Nicht bereit, Grapefruit, Grapefruitsäfte, Grapefruit-Hybride, Orangen, Pummelos und exotische Zitrusfrüchte ab 7 Tage vor Tag -6 von Ulixertinib und während der gesamten Studie aufgrund möglicher CYP3A4-Wechselwirkungen mit den Studienmedikationen zu vermeiden.
6. Einnahme von pflanzlichen Zubereitungen oder Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Johanniskraut und Ginkgo biloba) und Nahrungsergänzungsmitteln innerhalb von 7 Tagen vor Tag -6 von Ulixertinib aufgrund einer möglichen CYP3A4-Wechselwirkung mit den Studienmedikamenten
7. Unfähig oder nicht bereit, die Anwendung eines Arzneimittels abzusetzen, von dem bekannt ist, dass es ein starker Inhibitor von CYP3A4, CYP1A2 oder CYP2D6 oder ein starker Induktor von CYP3A4 ist (verbotene Induktoren und Inhibitoren müssen innerhalb von 2 Wochen vor Tag -6 von Ulixertinib abgesetzt werden; siehe Abschnitt 10.3 Anhang C )
8. Unfähig oder nicht bereit, die Anwendung eines Arzneimittels einzustellen, von dem bekannt ist, dass es ein empfindliches CYP3A4-Substrat mit einem engen therapeutischen Index ist, wie im Protokoll definiert.
9. Metastasen im Zentralnervensystem sind nur für Patienten zulässig, die in die PD1-Hemmer-refraktäre RAS-mutierte Melanom-Kohorte aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass (1) keine leptomeningeale Erkrankung vorliegt, (2) die intrakranielle Erkrankung durch vorherige lokale Therapien (Kraniotomie, stereotaktische Radiochirurgie, ganz Gehirnbestrahlung), wie durch MRT des Gehirns 4 Wochen nach der Behandlung nachgewiesen, was auf keine neue intrakranielle Erkrankung hinweist, und (3) dem Patienten wird eine stabile oder abnehmende Dosis von Steroiden auf ≤ 20 mg Prednison oder dessen Äquivalent täglich verabreicht.
10. Jede wichtige medizinische Erkrankung oder ein abnormaler Laborbefund, der das Risiko einer Teilnahme an der Studie erhöhen würde (nach Einschätzung des Prüfarztes)
11. Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
12. Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die aktiv und/oder fortschreitend ist und eine Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome, In-situ-Zervix- oder Blasenkrebs oder andere Krebsarten, bei denen der Patient seit mindestens fünf Jahren krankheitsfrei ist
13. Beeinträchtigte GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption erheblich beeinträchtigen kann (z. B. entzündliche Darmerkrankung (IBD), Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion, unkontrolliertes Erbrechen oder Durchfall)
14. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
15. Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden erfordern.