Ulixertinib/Palbociclib in pazienti con tumori pancreatici avanzati e altri tumori solidi

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso (nessun limite massimo di età)
3. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

4. Eleggibilità del tumore:

   1. Coorti di aumento della dose: tumore solido avanzato confermato istologicamente refrattario alla terapia standard di cura o per il quale non esiste uno standard di cura accettato
   2. Coorte di espansione (a RP2D): pazienti con carcinoma pancreatico metastatico o melanoma maligno che hanno ricevuto almeno una linea di terapia nel setting metastatico

   3. Coorte di espansione (a RP2D) per melanoma in stadio III o stadio IV non resecabile confermato istologicamente con i seguenti requisiti di idoneità aggiuntivi:

      • Aberrazioni genetiche del profilo molecolare dei tumori: NRASG12/G13/Q61, KRASG12/G13, HRASG12/G13, eventuali amplificazioni dei geni NRAS, KRAS o HRAS. Per le mutazioni NF1, saranno arruolati soggetti con mutazioni NF1 con perdita di funzione e senza alcuna mutazione BRAFV600.
      • Malattia documentata refrattaria ad almeno un inibitore PD1/PD-L1, definita come progressione della malattia dopo almeno due infusioni dello stesso farmaco.
      • I pazienti devono aver ricevuto in precedenza un trattamento con ipilimumab.
      • I soggetti con melanoma mutante RAS e mutante NF1 (nessuna mutazione BRAFV600 concomitante) che non hanno assunto precedenti inibitori del checkpoint immunitario saranno ammessi se non sono idonei a ricevere precedenti inibitori del checkpoint immunitario a causa della necessità di immunosoppressione
5. Malattia misurabile o non misurabile (ma valutabile) secondo RECIST v1.1 per coorti con aumento della dose; malattia misurabile secondo RECIST v1.1 richiesta per la coorte di espansione
6. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
7. Recupero da tutti gli effetti tossici acuti reversibili dell'ultimo trattamento antitumorale (diverso dall'alopecia) a ≤ Grado 1 o al basale. I pazienti con neuropatia al basale di grado ≤ 2 sono idonei per l'arruolamento.

8. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella sottostante; tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 28 giorni prima del giorno -6 di ulixertinib

   Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 /mm3 Piastrine ≥ 100.000/mm3 Creatinina ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata ≥ 60 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault Bilirubina ≤ 1,5 x ULN Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN; se interessamento tumorale del fegato ≤ 5 x ULN

   *Nota: l'ematologia e altri parametri di laboratorio che sono ≤ grado 2 ma che soddisfano ancora i criteri per l'ammissione allo studio sono consentiti. Inoltre, le variazioni dei parametri di laboratorio durante lo studio non devono essere considerate eventi avversi a meno che non soddisfino i criteri per la/e modifica/e della/e dose/i del farmaco in studio delineati dal protocollo e/o non peggiorino rispetto al basale durante la terapia.

9. Adeguata funzionalità cardiaca; frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >50% valutata mediante ecografia/ecocardiografia (ECHO); intervallo QT corretto (QTc) <470 ms

110. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima del giorno -6 di ulixertinib. NOTA: le donne sono considerate in età fertile a meno che non siano chirurgicamente sterili (sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi

11. Le donne in età fertile e gli uomini devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale* o utilizzare metodi contraccettivi efficaci dal momento del consenso informato fino a 120 giorni dopo l'interruzione del trattamento. Metodi contraccettivi accettabili possono comprendere un dispositivo intrauterino (IUD), la vasectomia del partner maschile di una donna, un'asta contraccettiva impiantata nella pelle, OPPURE l'uso di due dei seguenti: diaframma con spermicida (non può essere utilizzato insieme a cappuccio cervicale/ spermicida), cappuccio cervicale con spermicida (solo donne nullipare), spugna contraccettiva (solo donne nullipare), preservativo maschile o preservativo femminile (non possono essere usati insieme), contraccettivo ormonale.] *L'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

12. Il soggetto è disposto e in grado di rispettare le procedure dello studio in base al giudizio dello sperimentatore o del designato del protocollo.

13. Disponibilità a fornire tessuto d'archivio (se disponibile) e acconsentire al pretrattamento obbligatorio e alla biopsia durante il trattamento come ritenuto sicuro dal medico curante (solo coorte di espansione) solo a scopo di ricerca.

Criteri di esclusione:

1. Gravidanza o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in trattamento durante lo studio)
2. Trattamento con qualsiasi terapia antitumorale (chemioterapia, terapia ormonale, biologica, radioterapia o immunoterapia, ecc.) o farmaco sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima del giorno -6 di ulixertinib
3. Una storia o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR).
4. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima del giorno -6 di ulixertinib
5. Non disposto a evitare pompelmo, succhi di pompelmo, ibridi di pompelmo, arance, pummelos e agrumi esotici da 7 giorni prima del giorno -6 di ulixertinib e durante l'intero studio a causa della potenziale interazione del CYP3A4 con i farmaci in studio.
6. Assunzione di qualsiasi preparato a base di erbe o farmaci (inclusi, ma non limitati a, erba di San Giovanni e ginkgo biloba) e integratori alimentari entro 7 giorni prima del giorno -6 di ulixertinib a causa della potenziale interazione del CYP3A4 con i farmaci in studio
7. Incapace o non disposto a interrompere l'uso di qualsiasi farmaco noto per essere un forte inibitore del CYP3A4, CYP1A2 o CYP2D6 o un forte induttore del CYP3A4 (gli induttori e gli inibitori proibiti devono essere interrotti entro 2 settimane prima del giorno -6 di ulixertinib; vedere paragrafo 10.3 Appendice C )
8. Incapace o non disposto a interrompere l'uso di qualsiasi farmaco noto per essere un substrato sensibile del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto come definito nel protocollo.
9. Le metastasi del sistema nervoso centrale sono consentite solo per i pazienti arruolati nella coorte di melanoma RAS-mutato refrattario con inibitore PD1 a condizione che (1) non sia presente alcuna malattia leptomeningea, (2) la malattia intracranica sia controllata da precedenti terapie locali (craniotomia, radiochirurgia stereotassica, irradiazione cerebrale), come evidenziato dalla risonanza magnetica cerebrale 4 settimane dopo il trattamento che indica l'assenza di nuove malattie intracraniche e (3) al paziente viene fornita una dose stabile o decrescente di steroidi con ≤ 20 mg di prednisone o equivalente al giorno.
10. Qualsiasi malattia medica importante o risultati di laboratorio anormali che aumenterebbero il rischio di partecipare allo studio (sulla base del giudizio dello sperimentatore)
11. Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
12. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che è attivo e/o progressivo che richiede un trattamento; le eccezioni includono il cancro della pelle a cellule basali o a cellule squamose, il cancro cervicale o della vescica in situ o altri tumori per i quali il paziente è libero da malattia da almeno cinque anni
13. Funzione gastrointestinale compromessa o malattia gastrointestinale che può compromettere significativamente l'assorbimento (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale (IBD), sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue, vomito o diarrea incontrollata)
14. Incapacità di deglutire i farmaci per via orale
15. Pazienti con malattie autoimmuni che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi.