Próba porównująca dwie strategie chemioterapii raka jelita grubego z przerzutami

Tło:

Dodanie oksaliplatyny i irynotekanu do 5-FU poprawia wskaźnik odpowiedzi guza i przeżycie wolne od progresji u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego w porównaniu z samym 5-FU, ale zwiększa toksyczność. Nie jest jasne, czy takie terapie skojarzone (5-FU + oksaliplatyna lub 5-FU + irynotekan) powinny być systematycznie stosowane jako leczenie pierwszego rzutu, czy jako leczenie drugiego rzutu po niepowodzeniu leczenia 5-FU.

Projekt: otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie

Cel: Głównym celem tego wieloliniowego badania strategicznego było porównanie dwóch schematów opartych na 5-FU, z dodatkiem lub bez dodatku oksaliplatyny do 5-FU w leczeniu pierwszego rzutu pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby po dwóch liniach chemioterapii u pacjentów z przerzutowy rak jelita grubego.

Porównanie leczenia:

Ramię kontrolne: pierwsza linia, 2-godzinny wlew 400 mg/m² leukoworyny (LV), następnie 5-fluorouracyl 400 mg/m² i 46-godzinny 2400 mg/m² co 2 tygodnie (LV5FU2), druga linia, LV5FU2 + oksaliplatyna 100 mg /m² jako 2-godzinna perfuzja w dniu 1. (FOLFOX6), trzecia linia, LV5FU2 + irynotekan 180 mg/m² (FOLFIRI)

Grupa eksperymentalna: pierwsza linia, FOLFOX6, druga linia, FOLFIRI, trzecia linia, 5-FU 250 mg/m²/dzień w ciągłej perfuzji 7 z 8 tygodni lub kapecytabina 2500 mg/m² doustnie 14 z 21 dni lub włączenie do Faza I

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie gruczolakorak jelita grubego z przerzutami
• Nieoperacyjny przerzut
• Choroba mierzalna dwuwymiarowo (kryteria WHO)
• Stan sprawności WHO 2 lub niższy
• Odpowiednie funkcje hematologiczne, czynności nerek i wątroby
• Brak wcześniejszej chemioterapii innej niż wcześniejsza chemioterapia uzupełniająca lub jednoczesna chemioradioterapia 5-fluorouracylem i leukoworyną w leczeniu guza pierwotnego zakończona co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem
• Podpisana pisemna zgoda informacyjna
• Wypełniony kwestionariusz jakości życia (QLQ C-30).

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Brak możliwości regularnych obserwacji z powodów psychologicznych, społecznych lub geograficznych
• Ciężka niewydolność serca, układu oddechowego, nerek lub wątroby
• Czynna choroba niedokrwienna serca
• Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego
• Przeszła historia drugich nowotworów złośliwych
• Kolejny eksperymentalny lek
• Przewlekła choroba zapalna jelit
• Wcześniejsza chemioterapia schematami opartymi na irynotekanie lub oksaliplatynie

Randomizacja:

Randomizację przeprowadza się centralnie, stosując technikę minimalizacji, stratyfikując pacjentów według ośrodka, wcześniejszego leczenia uzupełniającego, stanu sprawności WHO i liczby miejsc przerzutów

Wyniki:

Przeżycie wolne od progresji po dwóch liniach chemioterapii, zdefiniowane jako czas od randomizacji do progresji po dwóch liniach chemioterapii lub zgonu niezależnie od przyczyny przy braku progresji lub ostatniej obserwacji.

Przeżycie całkowite, operacja wtórna, odsetek odpowiedzi, przeżycie wolne od progresji po pierwszej i trzeciej linii chemioterapii, bezpieczeństwo, jakość życia i koszty

Podejmować właściwe kroki:

Ocenę guza przeprowadza się co 8 tygodni, ocenę jakości życia co 8 tygodni do progresji po 2 liniach chemioterapii lub przez rok w przypadku braku progresji. Po zakończeniu planowanego leczenia pacjenci pozostają pod obserwacją aż do zgonu lub daty granicznej.

Wielkość próby i analizy statystyczne:

570 pacjentów, po 285 na ramię, będzie potrzebnych do wykrycia różnicy w medianie przeżycia wolnego od progresji po dwóch liniach chemioterapii trwających 3 miesiące od 10 miesięcy w ramieniu kontrolnym do 13 miesięcy w ramieniu eksperymentalnym, dla błędu typu I wynoszącego 5 % i moc 80% (dwustronny logarytmiczny test rang).

Analiza zostanie przeprowadzona zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Po włączeniu 400 pacjentów z 3-miesięczną obserwacją lub wystąpieniem 250 zdarzeń planowana jest tymczasowa analiza, która zostanie zweryfikowana przez niezależny komitet monitorujący dane.

Szacowany czas trwania badania: okres naliczania, 3 lata, minimalny okres obserwacji, jeden rok