Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Kliniczne badanie punktu końcowego Badanie raz dziennie i dawkowanie leku rozszerzającego oskrzela

22 czerwca 2017 zaktualizowane przez: GlaxoSmithKline

Randomizowane, podwójnie ślepe, podwójnie pozorowane, kontrolowane placebo, trzyokresowe, niekompletne badanie blokowe, krzyżowe, mające na celu zbadanie wpływu 14-dniowego powtarzania dawki wziewnej GSK256066 u pacjentów z łagodną/umiarkowaną astmą.

Pacjenci będą przychodzić na oddział na wizyty ambulatoryjne w dniu 1, dniu 7, dniu 14 i dniu 15 każdego okresu leczenia. Okres wypłukiwania pomiędzy każdym okresem leczenia będzie wynosił co najmniej 10 dni i maksymalnie 28 dni. Pacjenci będą uczestniczyć w 3 okresach leczenia.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

78

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Afryka Południowa
      • Bloemfontein, Afryka Południowa, 9301
        • GSK Investigational Site
    • Eastern Cape
      • George, Eastern Cape, Afryka Południowa, 6529
        • GSK Investigational Site
  • Nowa Zelandia
      • Wellington, Nowa Zelandia, 6035
        • GSK Investigational Site

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat do 65 lat (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Kobieta

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Osoby ze stabilną klinicznie przewlekłą łagodną/umiarkowaną astmą w ciągu 4 tygodni poprzedzających wizytę przesiewową, z wyłączeniem innych istotnych chorób płuc (np. przewlekłe zapalenie oskrzeli, rozedma płuc, rozstrzenie oskrzeli, mukowiscydoza lub dysplazja oskrzelowo-płucna)
  • Pacjenci z przesiewowym lekiem rozszerzającym oskrzela FEV1 70% wartości należnej (po powstrzymaniu się od leków rozszerzających oskrzela przez wymagany okres). Przewidywane wartości są oparte na normalnych zakresach NHanesa
  • Podczas wizyty przesiewowej pacjenci muszą wykazać obecność odwracalnej choroby dróg oddechowych, zdefiniowanej jako wzrost FEV1 o 12,0% powyżej wartości maksymalnej z trzech pomiarów przesiewowych i bezwzględna zmiana o 150 ml w ciągu 30 minut po podaniu pojedynczej dawki 400 mg salbutamolu

  • Mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 65 lat.Kobieta może wziąć udział w badaniu, jeśli:

    1. Zdolność do zajścia w ciążę (tj. Fizjologiczna niezdolność do zajścia w ciążę), w tym każda kobieta po menopauzie. Dla celów tego badania okres pomenopauzalny definiuje się jako 1 rok bez miesiączki (FSH/LH zostanie również przetestowany w celu potwierdzenia stanu menopauzy); Lub
    2. jest w stanie zajść w ciążę, ma ujemny wynik testu ciążowego (z moczu) podczas badania przesiewowego i przed podaniem dawki 1. oraz zgadza się na jedną z następujących dopuszczalnych metod antykoncepcji, jeśli jest stosowana konsekwentnie i prawidłowo (tj. zgodnie z zatwierdzoną etykietą produktu i instrukcjami lekarz na czas trwania badania – wizyta przesiewowa do kontaktu kontrolnego):

Całkowita abstynencja od współżycia od wizyty przesiewowej, przez cały okres badania i przez 7 (~5 okresów półtrwania GSK256066) dni po zakończeniu badania; lub partner płci męskiej był bezpłodny przed włączeniem pacjentki do badania, lub implanty lewonorgestrelu wprowadzone przez co najmniej 1 miesiąc przed podaniem badanego leku, ale nie dłużej niż trzeci rok z rzędu po wprowadzeniu; lub Progestagen do wstrzykiwań podawany przez co najmniej 1 miesiąc przed podaniem badanego leku i podawany przez 1 miesiąc po zakończeniu badania; lub doustny środek antykoncepcyjny (złożony lub tylko progestagen) podawany przez co najmniej jeden miesięczny cykl przed podaniem badanego leku; lub Antykoncepcyjny system transdermalny, plaster Ortho Evra (jeśli pacjentka waży mniej niż 89 kg); lub Metoda podwójnej bariery – środek plemnikobójczy plus bariera mechaniczna (np. środek plemnikobójczy plus prezerwatywa dla mężczyzn lub środek plemnikobójczy i diafragma dla kobiet.

Ostatnie dane pokazują, że niektóre metody podwójnej bariery mają wskaźnik awaryjności poniżej 1% [Trussell, 2003]. W szczególności są to środek plemnikobójczy plus bariera mechaniczna (np. środek plemnikobójczy plus prezerwatywa dla mężczyzn lub diafragma dla kobiet). Zapewnia to potwierdzone potwierdzenie wskaźnika awaryjności metody podwójnej bariery. Tak więc ta metoda spełnia teraz kryterium dopuszczalnej antykoncepcji w wytycznych EMEA [CPMP/ICH/285/95, 2000]; lub Prezerwatywa i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) z pianką/żelem/filmem/kremem/czopkiem plemnikobójczym; lub Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub system wewnątrzmaciczny (IUS), założona przez wykwalifikowanego lekarza, z opublikowanymi danymi wskazującymi, że najwyższy spodziewany wskaźnik awaryjności wynosi mniej niż 1% rocznie; (nie wszystkie wkładki spełniają to kryterium) Akceptowalne wkładki wewnątrzmaciczne: Tcu-380A (Paragard), TCU-380 Slimline (Gyne T Slimline), Tcu-220C, MULTILOAD-250 (MLCu-250) i 375, NOVA T i CUNOVAT (Novagard) , Lewonorgesterol (LNG-20) System wewnątrzmaciczny (Mirena/Levonova) i FlexiGard 330/CuFix PP330 (Gynefix). Urządzenie należy założyć co najmniej 2 tygodnie przed wizytą przesiewową i pozostać w nim przez cały czas trwania badania i przez fazę kontrolną badania lub Wszelkie inne metody, których opublikowane dane wskazują, że najwyższy oczekiwany wskaźnik awaryjności wynosi mniej niż 1% na rok.

  • Masa ciała 50 kg i wskaźnik masy ciała w przedziale 19-31 kg/m2 włącznie
  • Osoby aktualnie niepalące, które nie używały żadnych wyrobów tytoniowych do inhalacji (dozwolona jest tabaka) w okresie 12 miesięcy poprzedzających wizytę przesiewową i których historia pakowania wynosi 10 GBP paczkolat
  • Brak istotnych nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym EKG podczas badania przesiewowego, w tym następujące wymagania:

Częstość komór ≥ 40 uderzeń na minutę Odstęp PR ≤ 200 ms Załamki Q < 30 ms (do 50 ms dozwolone tylko w odprowadzeniu III) Odstęp QRS ≥ 60 ms i ≤ 110 ms Odstęp QTc < 450 ms (QTcB lub QTcF; maszyna lub odczyt ręczny) na podstawie pojedynczej wartości EKG lub średniej z trzech EKG uzyskanych w krótkim okresie rejestracji

  • Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
  • Pacjent jest w stanie zrozumieć i przestrzegać wymagań protokołu, instrukcji i ograniczeń określonych w protokole
  • Wykazanie się umiejętnością korzystania z inhalatora w zadowalający i powtarzalny sposób

Kryteria wyłączenia:

  • W wyniku wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego lub badań przesiewowych główny badacz lub lekarz delegowany uzna, że ​​osoba badana nie nadaje się do badania. Badani nie mogą mieć skurczowego ciśnienia krwi powyżej 145 mmHg ani rozkurczowego powyżej 85 mmHg, chyba że Badacz potwierdzi, że jest ono zadowalające dla ich wieku
  • Pacjent był leczony lub zdiagnozowano u niego depresję w ciągu sześciu miesięcy od badania przesiewowego lub ma historię poważnych chorób psychicznych
  • Przeszła lub obecna choroba, która według oceny badacza może wpłynąć na wynik tego badania. Choroby te obejmują między innymi choroby układu krążenia, nowotwory złośliwe, choroby wątroby, choroby nerek*, choroby hematologiczne, choroby neurologiczne, choroby endokrynologiczne lub choroby płuc (w tym między innymi przewlekłe zapalenie oskrzeli, rozedmę płuc, rozstrzenie oskrzeli lub zwłóknienie płuc)
  • Pacjenci będą wymagać normalnych wartości klirensu kreatyniny w surowicy podczas badań przesiewowych [obliczonych na podstawie kreatyniny w surowicy za pomocą równania predykcyjnego z wykorzystaniem wzoru Cockcrofta-Gualta]. Jeśli wartość klirensu kreatyniny jest większa niż górna granica normy określona przez lokalny zakres referencyjny laboratorium, badacz ustali, czy jest to klinicznie istotne odkrycie, które wykluczałoby udział
  • Podmiot ma historię arytmii przedsionkowej lub arytmii komorowej
  • Kobiety w ciąży lub karmiące
  • Kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą lub nie mogą stosować odpowiedniej metody antykoncepcji od co najmniej dwóch tygodni przed pierwszą dawką badanego leku; i kontynuować do czasu wykonania końcowego testu ciążowego (nie mniej niż 150 godzin po leczeniu
  • Pacjenci z zagrażającą życiu astmą w wywiadzie, zdefiniowaną jako epizod astmy wymagający intubacji i/lub związany z zatrzymaniem oddechu lub napadami niedotlenienia
  • Zaostrzenia astmy wymagające leczenia kortykosteroidami doustnymi: każde zaostrzenie w ciągu 3 miesięcy od wizyty przesiewowej lub dwa lub więcej zaostrzeń w ciągu 6 miesięcy od wizyty przesiewowej lub przyjęcie do szpitala z powodu zaostrzenia astmy w ciągu 1 roku od wizyty przesiewowej
  • Osoby, które przeszły infekcję górnych lub dolnych dróg oddechowych w ciągu 4 tygodni od wizyty przesiewowej
  • Historia wrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii lekarza odpowiedzialnego jest przeciwwskazaniem do ich udziału
  • Osoby, które nie są w stanie wypłukać następujących protokołów określonych zabronionych leków w określonym czasie podczas badania przesiewowego:

Doustne kortykosteroidy Wziewne, donosowe i miejscowe steroidy Długo działający beta-agoniści Krótko działający beta-agoniści

  • Pacjent przyjmował leki na receptę lub bez recepty, w tym witaminy, zioła i suplementy diety (w tym ziele dziurawca) w ciągu 7 dni (lub 14 dni, jeśli lek jest potencjalnym induktorem enzymów) lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy ) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, chyba że w opinii badacza i sponsora lek nie zakłóci procedur badania ani nie zagrozi bezpieczeństwu uczestników
  • Historia nadużywania alkoholu/narkotyków lub uzależnienia w ciągu 12 miesięcy od badania
  • Nadużywanie alkoholu definiowane jako średnie tygodniowe spożycie większe niż 21 jednostek lub średnie dzienne spożycie większe niż 3 jednostki (mężczyźni) lub zdefiniowane jako średnie tygodniowe spożycie większe niż 14 jednostek lub średnie dzienne spożycie większe niż 2 jednostki ( kobiety). 1 jednostka odpowiada półlitrowemu (220 ml) piwa lub 1 (25 ml) miarce spirytusu lub 1 kieliszkowi (125 ml) wina)
  • Uczestnik brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał lek lub nową substancję chemiczną w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, lub dwukrotności czasu trwania efektu biologicznego jakiegokolwiek leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszą dawką obecnego studiować leki
  • Ekspozycja na więcej niż cztery nowe jednostki chemiczne w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym dniem dawkowania
  • Oddanie krwi w ilości przekraczającej 500 ml w ciągu 56 dni przed podaniem dawki
  • Dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B przed badaniem lub pozytywny wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego
  • Pacjent uzyskał pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał HIV (jeśli test wykonano zgodnie z procedurami SOP zakładu)
  • Pacjent ma pozytywny test na obecność narkotyków/alkoholu w moczu przed badaniem. Minimalna lista narkotyków, które będą badane pod kątem obecności amfetaminy, barbituranów, kokainy, opiatów, kannabinoidów i benzodiazepin

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Zadanie krzyżowe

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmiana w stosunku do wartości początkowej (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela i przed podaniem dawki) natężonej objętości wydechowej w 1. sekundzie (FEV1) w 14. dniu
Ramy czasowe: Linia bazowa (Dzień 1, przed podaniem dawki) i Dzień 14 każdego okresu leczenia
FEV1 jest miarą czynności płuc, definiowaną jako maksymalna ilość powietrza, którą można wydmuchać z dużą siłą w ciągu jednej sekundy. Średnie FEV1 z 3 dopuszczalnych prób spirometrycznych rejestrowano po odstawieniu salbutamolu stosowanego jako lek rozszerzający oskrzela na wszystkich wizytach przez co najmniej 6 godzin (h) i przed podaniem dawki. Linię podstawową zdefiniowano jako średnią z 3 pomiarów przed podaniem dawki w dniu 1 każdego okresu leczenia. Zmianę w stosunku do linii podstawowej obliczono przez odjęcie wartości linii podstawowej (dzień 1, przed podaniem dawki) od indywidualnej wartości po linii podstawowej (przed podaniem dawki, dzień 14). Skorygowaną średnią podano jako średnią najmniejszych kwadratów (LS).
Linia bazowa (Dzień 1, przed podaniem dawki) i Dzień 14 każdego okresu leczenia

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmiana FEV1 w stosunku do wartości początkowej (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela i przed podaniem dawki) w dniu 7. i godzinę po podaniu dawki w dniu 7. i dniu 14.
Ramy czasowe: Dzień 1 (linia podstawowa, przed podaniem dawki), dzień 7 i dzień 14 każdego okresu leczenia
FEV1 jest miarą czynności płuc, definiowaną jako maksymalna ilość powietrza, którą można wydmuchać z dużą siłą w ciągu jednej sekundy. Średnie FEV1 z 3 dopuszczalnych prób spirometrycznych rejestrowano po odstawieniu salbutamolu stosowanego jako lek rozszerzający oskrzela podczas wszystkich wizyt przez co najmniej 6 godzin oraz przed podaniem dawki w dniu 7, godzinę po podaniu dawki w dniu 7 i godzinę po podaniu dawki w dniu 14 Linię podstawową zdefiniowano jako średnią z 3 pomiarów przed podaniem dawki w dniu 1 każdego okresu leczenia. Zmiana w stosunku do wartości początkowej została obliczona poprzez odjęcie wartości początkowej (Dzień 1., przed podaniem dawki) od indywidualnej wartości po wartości wyjściowej (dzień 7 przed podaniem dawki, jedna godzina po podaniu dawki w dniu 7 i jedna godzina po podaniu dawki w dniu 14). wartości. Skorygowaną średnią podano jako średnią LS.
Dzień 1 (linia podstawowa, przed podaniem dawki), dzień 7 i dzień 14 każdego okresu leczenia
Zmiana FEV1 w stosunku do wartości początkowej w ciągu 12 godzin po podaniu dawki w dniu 1
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa (Dzień 1. przed podaniem dawki) i Dzień 1. (0,5 godz., 1 godz., 2 godz., 8 godz. i 12 godz. po podaniu dawki) każdego okresu leczenia
FEV1 jest miarą czynności płuc, definiowaną jako maksymalna ilość powietrza, którą można wydmuchać z dużą siłą w ciągu jednej sekundy. Średnie wartości FEV1 z 3 dopuszczalnych prób spirometrycznych rejestrowano po 0,5 h, 1 h, 2 h, 8 h i 12 h po podaniu dawki w dniu 1. przed podaniem dawki. Linię wyjściową zdefiniowano jako średnią z 3 pomiarów wykonanych przed podaniem dawki w 1. dniu każdego okresu leczenia. Zmiana w stosunku do wartości początkowej została obliczona przez odjęcie wartości początkowej (Dzień 1., przed podaniem dawki) od indywidualnych wartości po wartości wyjściowej (0,5 godz., 1 godz., 2 godz., 8 godz. i 12 godz. po podaniu dawki) w Dniu 1. Skorygowana średnią podano jako średnią LS.
Wartość wyjściowa (Dzień 1. przed podaniem dawki) i Dzień 1. (0,5 godz., 1 godz., 2 godz., 8 godz. i 12 godz. po podaniu dawki) każdego okresu leczenia
Zmiana FEV1 w stosunku do wartości początkowej w ciągu 12 godzin po podaniu dawki w dniu 14
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa (Dzień 1. przed podaniem dawki) i Dzień 14. (0,5 godz., 1 godz., 2 godz., 8 godz. i 12 godz. po podaniu dawki) każdego okresu leczenia
FEV1 jest miarą czynności płuc, definiowaną jako maksymalna ilość powietrza, którą można wydmuchać z dużą siłą w ciągu jednej sekundy. Średnie wartości FEV1 z 3 dopuszczalnych prób spirometrycznych rejestrowano po 0,5 h, 1 h, 2 h, 8 h i 12 h po podaniu dawki w dniu 1. przed podaniem dawki. Linię wyjściową zdefiniowano jako średnią z 3 pomiarów wykonanych przed podaniem dawki w 1. dniu każdego okresu leczenia. Zmiana w stosunku do wartości początkowej została obliczona przez odjęcie wartości początkowej (Dzień 1., przed podaniem dawki) od poszczególnych wartości po wartości wyjściowej (0,5 godz., 1 godz., 2 godz., 8 godz. i 12 godz. po podaniu dawki) w dniu 14. Skorygowana średnią podano jako średnią LS.
Wartość wyjściowa (Dzień 1. przed podaniem dawki) i Dzień 14. (0,5 godz., 1 godz., 2 godz., 8 godz. i 12 godz. po podaniu dawki) każdego okresu leczenia
Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela i przed podaniem dawki) Szczytowy przepływ wydechowy (PEFR) uśredniony w okresie 14 dni
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa (badanie przesiewowe, 7 dni przed 1. dniem okresu leczenia 1) i od 1. do 14. dnia każdego okresu leczenia
PEF jest miarą funkcji płuc i mierzy, jak szybko dana osoba może wydychać powietrze. Zostało zmierzone przez uczestników za pomocą miernika przepływu szczytowego i zapisane na kartach dzienników w dniach od 1 do 14 przed podaniem dawki rano i po południu każdego okresu leczenia. Wysiłki rejestrowano po odstawieniu salbutamolu stosowanego jako lek rozszerzający oskrzela przez co najmniej 6 godzin. Uśredniony PEFR z 14-dniowego okresu leczenia obliczono jako średnią z 14 obserwacji przed podaniem dawki podczas każdego okresu leczenia. Linię wyjściową zdefiniowano jako ocenę przeprowadzoną podczas badania przesiewowego (średnia z pomiarów przed południem i średnia z pomiarów po południu w ciągu ostatnich 7 dni przed podaniem dawki przed 1. dniem okresu leczenia 1). Zmianę w stosunku do linii bazowej obliczono przez odjęcie wartości linii podstawowej (średnia wartości przesiewowych przed południem i średnia po południu) od indywidualnych wartości po linii podstawowej (średnia wartości przed południem i średnia wartości po południu w ciągu 14 dni). Skorygowaną średnią podano jako średnią LS.
Wartość wyjściowa (badanie przesiewowe, 7 dni przed 1. dniem okresu leczenia 1) i od 1. do 14. dnia każdego okresu leczenia
Średnia zmiana stosunku wydychanego tlenku azotu w stosunku do wartości początkowej w dniu 1., dniu 7. i dniu 14.
Ramy czasowe: Linia bazowa (dzień 1 przed podaniem dawki), dzień 7 i dzień 14 każdego okresu leczenia
Ocena tlenku azotu w wydychanym powietrzu jest stosowana jako marker stanu zapalnego dróg oddechowych. Tlenek azotu w wydychanym powietrzu oceniano za pomocą testu oddechowego w dniu 1 (przed podaniem dawki i 1 godzinę po podaniu dawki w dniu 1), dniu 7 (przed podaniem dawki) i dniu 14 (przed podaniem dawki, 1 godzinę i 24 godziny po podaniu dawki ). Linię wyjściową zdefiniowano jako ocenę przeprowadzoną przed podaniem dawki w dniu 1. Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej została obliczona poprzez odjęcie wartości wyjściowej (Dzień 1, przed podaniem dawki) od indywidualnej wartości po wartości wyjściowej (1 godz. po podaniu dawki, Dzień 1, przed podaniem dawki, Dzień 7 i -dawka i 24 godziny po podaniu). Dane analizowano przy użyciu modelu powtarzanych pomiarów mieszanych efektów dla stosunku zmiany w stosunku do wartości wyjściowych, otrzymanego z podzielenia dawki GSK256066 przez placebo, skorygowanego o okres, leczenie, dzień (1, 7 lub 14), czas (przed podaniem dawki, 1 lub 24 h), poziom bazowy wydychanego tlenku azotu na poziomie okresu i poziom wyjściowy wydychanego tlenku azotu na poziomie uczestnika jako efekty stałe i uczestnik jako efekt losowy. Skorygowaną średnią geometryczną podaje się jako średnią geometryczną LS.
Linia bazowa (dzień 1 przed podaniem dawki), dzień 7 i dzień 14 każdego okresu leczenia
Średnie prowokacyjne stężenie metacholiny skutkujące 20% zmniejszeniem FEV1 (PC20) w dniu 15
Ramy czasowe: Dzień 15 każdego okresu leczenia
PC20 oceniano stosując prowokację metacholiną. Jest to pomiar fizjologiczny wywodzący się z powtarzanych manewrów oddechowych, który mierzy reaktywność dróg oddechowych. Uczestnicy byli narażeni na działanie drażniącego w drogach oddechowych stężenia substancji drażniącej (w tym przypadku metacholiny) w coraz wyższych stężeniach, a pomiędzy kolejnymi dawkami wykonywano spirometrię. Test przerwano, gdy FEV1 spadło o 20% poniżej linii bazowej. Stężenie metacholiny, przy którym to nastąpiło, nazwano PC20. Prowokację metacholiną przeprowadzono 24 godziny po podaniu dawki w dniu 14 (rano dnia 15) po ocenie wydychanego tlenku azotu. Dane analizowano za pomocą modelu efektów mieszanych, w którym model został dostosowany do okresu i leczenia jako efektów stałych i uczestnika jako efektu losowego. Skorygowaną średnią geometryczną podaje się jako średnią geometryczną LS.
Dzień 15 każdego okresu leczenia
Pole pod krzywą stężenie-czas od czasu zero (przed podaniem dawki) do ostatniego czasu mierzalnego stężenia (AUC [0-t]) i do nieskończoności (AUC [0-nieskończoność]) GSK256066 w dniu 1 i dniu 14
Ramy czasowe: Dzień 1 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin i 12 godzin) i Dzień 14 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny , 4 godz., 6 godz., 8 godz., 12 godz. i 24 godz.)
Próbki krwi pobrano w dniu 1 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin i 12 godzin) oraz w dniu 14 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin, 12 godzin i 24 godziny). AUC (0-t) określono stosując liniową regułę trapezu dla rosnących stężeń i logarytmiczną regułę trapezu dla malejących stężeń. Planowano obliczyć AUC (0-nieskończoność), jeśli dane na to pozwalały, jako sumę AUC (0-t) i Ct/z, gdzie Ct było obserwowanym stężeniem w osoczu uzyskanym z analizy regresji log-liniowej ostatniego punkt czasowy, a z jest stałą szybkości fazy końcowej. Dane dla AUC (0-nieskończoność) nie zostały uzyskane z powodu niekwantyfikowalności danych.
Dzień 1 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin i 12 godzin) i Dzień 14 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny , 4 godz., 6 godz., 8 godz., 12 godz. i 24 godz.)
Maksymalne zaobserwowane stężenie (Cmax) GSK256066 w dniu 1 i 14
Ramy czasowe: Dzień 1 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin i 12 godzin) i Dzień 14 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny , 4 godz., 6 godz., 8 godz., 12 godz. i 24 godz.)
Próbki krwi pobrano w dniu 1 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin i 12 godzin) oraz w dniu 14 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin, 12 godzin i 24 godziny). Pierwsze wystąpienie Cmax określono bezpośrednio z surowych danych stężenie-czas.
Dzień 1 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin i 12 godzin) i Dzień 14 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny , 4 godz., 6 godz., 8 godz., 12 godz. i 24 godz.)
Czas wystąpienia Cmax (Tmax) i czas do pozornego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) GSK256066 w 1. i 14. dniu
Ramy czasowe: Dzień 1 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin i 12 godzin) i Dzień 14 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny , 4 godz., 6 godz., 8 godz., 12 godz. i 24 godz.)
Próbki krwi pobrano w dniu 1 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin i 12 godzin) oraz w dniu 14 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin, 12 godzin i 24 godziny). Czas, w którym zaobserwowano Cmax, określono bezpośrednio z surowych danych stężenie-czas. Zaplanowano otrzymanie t1/2 jako stosunku ln2/λz, gdzie λz jest stałą szybkości fazy końcowej, oszacowaną za pomocą analizy regresji liniowej przekształconych logarytmicznie danych stężenie-czas. Dane dla t1/2 nie zostały uzyskane z powodu niekwantyfikowalnych danych.
Dzień 1 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin i 12 godzin) i Dzień 14 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny , 4 godz., 6 godz., 8 godz., 12 godz. i 24 godz.)
AUC (0-t) i AUC (0-nieskończoność) GSK614917 w dniu 1. i dniu 14.
Ramy czasowe: Dzień 1 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin i 12 godzin) i Dzień 14 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny , 4 godz., 6 godz., 8 godz., 12 godz. i 24 godz.)
GSK614917 jest metabolitem GSK256066. Próbki krwi do analizy farmakokinetycznej pobrano w dniu 1 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin i 12 godzin) oraz w dniu 14 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin, 12 godzin i 24 godziny). Zaplanowano wyznaczenie AUC0-t przy użyciu liniowej reguły trapezów dla rosnących stężeń i logarytmicznej reguły trapezów dla malejących stężeń. Planowano obliczyć AUC (0-nieskończoność), jeśli dane na to pozwalały, jako sumę AUC (0-t) i Ct/z, gdzie Ct było obserwowanym stężeniem w osoczu uzyskanym z analizy regresji log-liniowej ostatniego punkt czasowy, a z jest stałą szybkości fazy końcowej. Dane dla tego miernika wyniku nie zostały uzyskane z powodu niekwantyfikowalnych danych.
Dzień 1 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin i 12 godzin) i Dzień 14 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny , 4 godz., 6 godz., 8 godz., 12 godz. i 24 godz.)
Cmax GSK614917 w dniu 1 i dniu 14
Ramy czasowe: Dzień 1 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin i 12 godzin) i Dzień 14 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny , 4 godz., 6 godz., 8 godz., 12 godz. i 24 godz.)
GSK614917 jest metabolitem GSK256066. Próbki krwi do analizy farmakokinetycznej pobrano w dniu 1 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin i 12 godzin) oraz w dniu 14 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin, 12 godzin i 24 godziny). Planowano, że pierwsze wystąpienie Cmax zostanie określone bezpośrednio z surowych danych stężenie-czas. Dane dla tego miernika wyniku nie zostały uzyskane z powodu niekwantyfikowalnych danych.
Dzień 1 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin i 12 godzin) i Dzień 14 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny , 4 godz., 6 godz., 8 godz., 12 godz. i 24 godz.)
Tmax i t1/2 GSK614917 w dniu 1 i dniu 14
Ramy czasowe: Dzień 1 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin i 12 godzin) i Dzień 14 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny , 4 godz., 6 godz., 8 godz., 12 godz. i 24 godz.)
Próbki krwi pobrano w dniu 1 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin i 12 godzin) oraz w dniu 14 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin, 12 godzin i 24 godziny). Planowano, że czas, w którym zaobserwowano Cmax, zostanie określony bezpośrednio z surowych danych stężenie-czas. Zaplanowano otrzymanie t1/2 jako stosunku ln2/λz, gdzie λz jest stałą szybkości fazy końcowej, oszacowaną za pomocą analizy regresji liniowej przekształconych logarytmicznie danych stężenie-czas. Dane dla tego miernika wyniku nie zostały uzyskane z powodu niekwantyfikowalnych danych.
Dzień 1 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 8 godzin i 12 godzin) i Dzień 14 (przed podaniem dawki, 0,25 godziny, 0,5 godziny, 1 godzina, 2 godziny , 4 godz., 6 godz., 8 godz., 12 godz. i 24 godz.)
Liczba uczestników z jakimkolwiek zdarzeniem niepożądanym (AE), poważnym zdarzeniem niepożądanym (SAE) lub zgonem
Ramy czasowe: Do obserwacji (18 tygodni)
AE definiuje się jako każde niepożądane zdarzenie medyczne u uczestnika, czasowo związane ze stosowaniem produktu leczniczego, niezależnie od tego, czy jest uważane za związane z produktem leczniczym, czy nie. SAE definiuje się jako każde nieprzewidziane zdarzenie medyczne, które niezależnie od dawki powoduje śmierć, zagraża życiu, wymaga hospitalizacji lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji, powoduje niepełnosprawność lub jest wadą wrodzoną/wadą wrodzoną, może zagrażać uczestnika lub może wymagać interwencji medycznej lub chirurgicznej, aby zapobiec jednemu z pozostałych skutków wymienionych w tej definicji.
Do obserwacji (18 tygodni)
Liczba uczestników z nieprawidłowymi wartościami elektrokardiografu (EKG) zarówno nieistotnymi klinicznie (OUN), jak i klinicznie istotnymi (CS)
Ramy czasowe: Do dnia 14 każdego okresu leczenia
Pomiary EKG wykonano u uczestnika w pozycji leżącej, po odpoczynku w tej pozycji przez co najmniej 10 minut przed każdym punktem czasowym. Oceny 12-odprowadzeniowego EKG uzyskano w Dniu 1 (trzykrotnie przed podaniem dawki, 0,5 godz., 1 godz., 2 godz., 8 godz. i 12 godz.), Dniu 7 (przed podaniem dawki) i Dniu 14 (przed podaniem dawki, 0,5 godz. , 1 h, 2 h, 8 h, 12 h i 24 h) przy użyciu maszyny, która automatycznie obliczała PR, QRS, QT i QTcB. Nieprawidłowe wyniki EKG (OUN i CS) podzielono na kategorie. Nieprawidłowy zakres PCI obejmował odstęp QTc <300 i >500 milisekund (ms) oraz wydłużenie odstępu QTc od wartości wyjściowej o >60 ms, odstęp PR <110 i >220 ms oraz odstęp QRS <75 i >110 ms. Linią wyjściową był dzień 1 (średnia z trzech ocen przeprowadzonych przed podaniem dawki).
Do dnia 14 każdego okresu leczenia
Liczba uczestników z nieprawidłowościami hematologicznymi o potencjalnym znaczeniu klinicznym (PCI) w okresie leczenia
Ramy czasowe: Do dnia 14 każdego okresu leczenia
Oceny przeprowadzono przed podaniem dawki w dniu 1, dniu 7 i dniu 14 każdego okresu leczenia. Analizowano następujące parametry laboratoryjne hematologii klinicznej: liczba płytek krwi, liczba krwinek czerwonych (RBC), bezwzględna liczba krwinek białych (WBC), liczba retikulocytów, hemoglobina, hematokryt, średnia objętość krwinki (MCV), średnia hemoglobina w krwince (MCH). , średnie stężenie hemoglobiny w krwince (MCHC), całkowita liczba neutrofili, limfocytów, monocytów, eozynofili i bazofili. Podsumowano tylko te parametry, dla których zgłoszono co najmniej jedną wartość PCI.
Do dnia 14 każdego okresu leczenia
Liczba uczestników z klinicznymi nieprawidłowościami biochemicznymi PCI w okresie leczenia
Ramy czasowe: Do dnia 14 każdego okresu leczenia
Oceny przeprowadzono przed podaniem dawki w dniu 1, dniu 7 i dniu 14 każdego okresu leczenia. Analizie poddano następujące parametry laboratoryjne chemii klinicznej: azot mocznikowy we krwi (BUN), kreatynina, cholesterol całkowity, sód, potas, chlorki, wodorowęglany całkowite, wapń, białko C-reaktywne (CRP), aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT), gamma-glutamylotransferaza (GGT), fosfataza alkaliczna, kinaza kreatynowa (CK), dehydrogenaza mleczanowa (LDH), bilirubina całkowita i bezpośrednia, kwas moczowy, albumina i białko całkowite. Podsumowano tylko te parametry, dla których zgłoszono co najmniej jedną wartość PCI.
Do dnia 14 każdego okresu leczenia
Liczba uczestników z nieprawidłowymi wynikami badania moczu
Ramy czasowe: Do dnia 14 każdego okresu leczenia
Oceny dokonano w dniu 1, dniu 7 i dniu 14 pod kątem stężenia glukozy w moczu, białka, krwi utajonej, ciał ketonowych, azotynów, bilirubiny, esterazy leukocytów i urobilinogenu za pomocą paskowego wskaźnika poziomu. Uczestnicy zostali podzieleni na kategorie z wynikami 1+, 2+, 3+, 4+, 7+, pozytywny, śladowy, nieoceniony (NR), 0, 0,2, 1, 16 i 3,2. Podsumowano tylko te parametry, dla których zgłoszono co najmniej jedną wartość z tych kategorii.
Do dnia 14 każdego okresu leczenia
Liczba uczestników z wartością parametrów życiowych po PCI w okresie leczenia
Ramy czasowe: Do dnia 14 każdego okresu leczenia
Oceny przeprowadzono przed podaniem dawki w dniu 1 (pobrano w trzech powtórzeniach przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 8 i 12 godzin po podaniu dawki), dnia 7 (przed podaniem dawki) i dnia 14 (24 godziny po dawki) w każdym okresie leczenia. Pomiary parametrów życiowych w pozycji leżącej wykonano u uczestnika w pozycji leżącej, po odpoczynku w tej pozycji przez co najmniej 5 minut przed pierwszym odczytem w każdym punkcie czasowym. Ocena parametrów życiowych obejmowała tętno (HR), skurczowe ciśnienie krwi (SBP) i rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP). Kryteria parametrów życiowych spełniające kryteria PCI obejmowały: SBP < 70 milimetrów słupa rtęci (mmHg) i > 160 mmHg; DBP < 45 mmHg i > 110 mmHg; < 35 uderzeń na minutę i > 160 uderzeń na minutę. Podsumowano tylko te parametry, dla których zgłoszono co najmniej jedną wartość PCI.
Do dnia 14 każdego okresu leczenia
Liczba uczestników z wynikami troponiny
Ramy czasowe: Do dnia 14 każdego okresu leczenia
Ocenę troponiny (I i lub T) przeprowadzono, aby zapewnić uczestnikom bezpieczeństwo i dodatkowo scharakteryzować potencjalne skutki dla nerek i serca. Monitorowano ją przed podaniem dawki w dniu 1, dniu 7 i dniu 14. Dane są kategoryzowane według poziomów troponiny <0,03 µg/L, >0,03 µg/L ale <0,10 µg/L i ujemne. Wartość PCI dla troponiny T: niska = 0 µg/L i wysoka >0,4 µg/L.
Do dnia 14 każdego okresu leczenia
Zmienność genetyczna uczestników pod kątem związku między wariantami genetycznymi i/lub PK, tolerancja i skuteczność GSK256066
Ramy czasowe: W dowolnym momencie po Randomizacji
Obejmowało to badanie zmienności odpowiedzi na lek spowodowanej czynnikami dziedzicznymi w różnych populacjach. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że skład genetyczny danej osoby (tj. genotyp) może wpływać na farmakokinetykę (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, eliminacja), farmakodynamikę (związek między stężeniami a efektami farmakologicznymi lub przebiegiem efektów farmakologicznych w czasie) i/lub wyniki kliniczne ( pod względem skuteczności i/lub bezpieczeństwa i tolerancji). Planowano pobrać próbkę krwi pełnej (10 ml). Dane dla tego pomiaru wyniku nie zostały zebrane.
W dowolnym momencie po Randomizacji
Średnie wartości fosfodiesterazy-4 (PDE4).
Ramy czasowe: Dzień 7 każdego okresu leczenia
PDE to nadrodzina enzymów, które katalizują rozkład cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) i/lub cyklicznego monofosforanu guanozyny (GMP) do ich nieaktywnej postaci. PDE4 jest głównym selektywnym enzymem metabolizującym cAMP w komórkach zapalnych i odpornościowych. Ponieważ PDE4 ulega silnej ekspresji w leukocytach i innych komórkach zapalnych zaangażowanych w patogenezę zapalnych chorób płuc, takich jak astma, przewidywano, że hamowanie PDE4 będzie miało na nie działanie przeciwzapalne. PDE4 oceniano w próbkach plwociny, pobranych 2-3 godziny po podaniu dawki w dniu 7 przez analizę transkryptomiczną próbek kwasu rybonukleinowego (RNA) plwociny. Dane są zgłaszane dla PDE4B.
Dzień 7 każdego okresu leczenia
Średnia zróżnicowana liczba komórek podczas analizy plwociny
Ramy czasowe: Dzień 7 każdego okresu leczenia
Próbki plwociny pobrano 2-3 godziny po podaniu dawki w dniu 7 w celu zmierzenia zróżnicowanej liczby komórek, która jest stosowana jako wskaźnik aktywności przeciwzapalnej. Komórki obejmują neutrofile, makrofagi, limfocyty, całkowitą liczbę leukocytów i komórki nabłonka oskrzeli.
Dzień 7 każdego okresu leczenia
Biomarkery analizy plwociny
Ramy czasowe: Dzień 7 każdego okresu leczenia
Aktywność przeciwzapalną oceniano przez pomiar nowych kandydujących biomarkerów odpowiedzi biologicznej związanej z działaniem GSK256066 w próbkach plwociny pobranych 2-3 godziny po podaniu dawki w dniu 7 przez analizę transkryptomiczną kwasu rybonukleinowego (RNA) w plwocinie. Dane przedstawiono dla biomarkerów dehydrogenazy gliceraldehydo-3-fosforanowej (GAPDH), onkostatyny M (OSM), cyklofiliny, aktyny B, supresora sygnalizacji cytokin 3 (SOCS3), czynnika transkrypcyjnego protoonkogenu 2 ETS (ETS2), amfireguliny ( AREG), modulator elementu reagującego na cAMP (CREM) i indukowana solą kinaza 1 (SNF1LK).
Dzień 7 każdego okresu leczenia
Średnie wartości interleukiny-10 (IL-10), IL-13 i czynnika martwicy nowotworów alfa (TNFα)
Ramy czasowe: Dzień 7 każdego okresu leczenia
Pobieranie próbek cytokin zaplanowano na dzień 7, 2-3 godziny po podaniu dawki, aby zmierzyć IL10, IL-13 i TNFα pod kątem aktywności przeciwzapalnej w plwocinie. Jednak dane nie zostały zebrane dla tego pomiaru wyniku.
Dzień 7 każdego okresu leczenia
Aktywność przeciwzapalna w plwocinie oceniana za pomocą SNF1LK Cytospin w dniu 7
Ramy czasowe: Dzień 7 każdego okresu leczenia
Próbki plwociny zebrano 2-3 godziny po podaniu dawki w dniu 7, aby zmierzyć aktywność przeciwzapalną za pomocą intensywności barwienia jądrowego SNF1LK i intensywności barwienia cytoplazmatycznego komórek.
Dzień 7 każdego okresu leczenia
Aktywność przeciwzapalna w plwocinie oceniana na podstawie stosunku SNF1LK Cytospin w dniu 7
Ramy czasowe: Dzień 7 każdego okresu leczenia
Próbki plwociny zebrano 2-3 godziny po podaniu dawki w dniu 7 w celu zmierzenia aktywności przeciwzapalnych przez stosunek intensywności barwienia jądrowego SNF1LK i intensywności barwienia cytoplazmatycznego komórek.
Dzień 7 każdego okresu leczenia

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

GlaxoSmithKline

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

16 listopada 2007

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

27 sierpnia 2008

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

27 sierpnia 2008

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

25 października 2007

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

25 października 2007

Pierwszy wysłany (Oszacować)

26 października 2007

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

26 czerwca 2017

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

22 czerwca 2017

Ostatnia weryfikacja

1 czerwca 2017

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • IPA107948

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na GSK256066

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Benin

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj