Porównanie dziennego i przerywanego reżimu ATT w HIV z gruźlicą płuc

Pacjenci z HIV (niezależnie od statusu ART) z nowo zdiagnozowaną gruźlicą płuc, uczęszczający do klinik TRC w Chennai, Madurai i Vellore utworzą grupę badawczą. Osoby spełniające kryteria włączenia klinicznego zostaną ocenione pod kątem zakwalifikowania do badania po podpisaniu formularza zgody na badanie przesiewowe. Pacjenci chcący wziąć udział w badaniu zostaną poddani następującym badaniom: badaniu plwociny, prześwietleniu klatki piersiowej, próbom czynnościowym wątroby i nerek. Badania hematologiczne będą obejmować CBC, CD4 i wiremię, wykonywane okresowo na początku, pod koniec intensywnej fazy ATT, pod koniec leczenia gruźlicy i raz na 6 miesięcy w okresie obserwacji trwającej 1 rok. Pacjenci zapisani do Chennai i jego ośrodków podrzędnych będą również oceniani pod kątem zespołu zapalnego rekonstytucji immunologicznej poprzez dodatkowe badania laboratoryjne. Jeśli pacjenci spełniają kryteria włączenia, pracownik socjalny przeprowadzi wizytę domową w celu ustalenia faktów dotyczących warunków życia i stabilności domowej, a jeśli nadal będzie odpowiedni, zostanie włączony do badania po pisemnym, podpisanym i opatrzonym datą badaniu formularz zgody. Wszyscy kwalifikujący się pacjenci włączeni do badania zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej jeden z trzech schematów wymienionych poniżej. Pacjenci, którzy nie byli wcześniej poddani terapii ART, zostaną skierowani do ośrodków ART Narodowej Organizacji Kontroli AIDS (NACO) w celu oceny i zakwalifikowania do zabiegu ART zgodnie z wytycznymi krajowymi. Powszechne infekcje oportunistyczne, które mogą wystąpić w okresie badania, będą leczone zgodnie ze standardowymi wytycznymi NACO. Cotrimaxozol DS Jedna tabletka raz dziennie będzie podawana wszystkim pacjentom z CD4 < 250 razem z multiwitaminami, o ile nie ma przeciwwskazań. Zostaną zwolnieni z badania, gdy ich posiew plwociny w 18. miesiącu będzie ujemny.

Schematy leczenia i dawkowanie:

• Schemat 1. Codziennie - 2EHRZ7/4HR7 (E 800 mg, H 300 mg, R 450/600 mg w zależności od masy ciała < 60, 600 mg dla 60 kg i więcej, Z 1500 mg dziennie)
• Schemat 2. Część dziennie - 2EHRZ7/4HR3 (E 800 mg, H 300 mg, R 450/600 mg w zależności od masy ciała <60, 600 mg dla 60 kg i więcej, Z 1500 mg dziennie w fazie intensywnej, a następnie H-600 mg ,R-450/600 mg w fazie kontynuacji 3 razy w tygodniu)
• Schemat 3. Przerywany - 2EHRZ3/4HR3 (E 1200 mg, H 600 mg, R 450/600 mg w zależności od masy ciała < 60, 600 mg dla 60 kg i więcej, Z 1500 mg podawane trzy razy w tygodniu)

Projekt statystyczny:

Stratyfikacja i randomizacja:

Pacjenci zostaną podzieleni na straty w oparciu o a) wyjściową CD4 i) poniżej 150 oraz ii) powyżej 150 oraz b) ocenę rozmazu plwociny i) 0,1+ oraz ii) 2+, 3+ i losowo przydzieleni do grupy otrzymującej trzy wyżej wymienione schematy, przez okres 6 miesięcy, z zastosowaniem ograniczonego schematu blokowego. Lista przydziału leczenia zostanie wygenerowana przed rozpoczęciem badania, a zapieczętowane nieprzezroczyste koperty z kolejnymi numerami, zawierające przypisany przydział leczenia, zostaną przygotowane niezależnie w Chennai i Madurai. Przydział pacjentów do schematów zostanie dokonany przez statystyka badania, który nie ma powiązania z pacjentem.

Wielkość próbki:

Zakładając, że dzienny i częściowo dzienny schemat daje 95% przeżycia wolnego od oporności, a schemat przerywany daje 80% przeżycia wolnego od oporności w okresie leczenia, biorąc pod uwagę 20% strat spowodowanych śmiercią, niewypłacalnością i innymi przyczynami, z moc 80% i błąd 5%, wielkość próby obliczono na 140 na ramię (łącznie 420 przypadków).

Plan analizy Przeprowadzona zostanie zarówno analiza skuteczności, jak i analiza zamiaru leczenia. Podstawowym podejściem będzie analiza zamierzonego leczenia (ITT) uwzględniająca wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do schematu badania i uznająca odpady, zgony i osoby niewykonujące zobowiązania jako niekorzystne wyniki. Jednak pierwotna gruźlica MDR zostanie wykluczona jako niekorzystna odpowiedź z analizy ITT, pomimo przydziału do schematu badania. Analiza skuteczności obejmie tylko pacjentów, którzy spożyli co najmniej 80% zaplanowanej terapii ATT. Pacjenci, którzy zmarli w ciągu 15 dni od rozpoczęcia ATT oraz zgony NON-TB podczas oceny i leczenia nie będą brani pod uwagę w analizie skuteczności ATT. Pacjenci, którzy zmarli podczas leczenia, a ich hodowle wyhodowały retrospektywnie M.Tb, zostaną uwzględnieni jako niepowodzenia bakteriologiczne, przyjmując jako wynik pierwsze zdarzenie. Skonstruowane zostaną krzywe przeżycia Kaplana-Meiera, a porównanie zostanie przeprowadzone przy użyciu testu log-rank. Aby zidentyfikować ważne współzmienne w odniesieniu do odpowiedzi i toksyczności, zastosowany zostanie model regresji Coxa. Model słabości zostanie wykorzystany do uwzględnienia indywidualnej heterogeniczności.