Badanie szczepionki doustnej z pojedynczą dawką cholery w Dhace w Bangladeszu (SCVB)

Tło:

Cholera jest poważnym problemem zdrowia publicznego na całym świecie. Ostatnio bezprecedensowe epidemie zaobserwowano w wielu krajach, w tym w Zimbabwe, Haiti, Pakistanie, Nepalu, Gwinei, Kubie, Kongo i Sierra Leone. Te wybuchy cholery powodują nadmierne cierpienia z wysoką śmiertelnością i zachorowalnością, a także zakłócenia gospodarcze i społeczne. Bangladesz pozostaje endemiczny dla cholery, której szczyt występuje co dwa lata, a dalszy wzrost obserwuje się podczas powodzi i cyklonów. Dotyka wszystkich grup wiekowych, chociaż większość przypadków śmiertelnych występuje u dzieci. Dlatego immunizacja przeciwko cholerze pozostaje ważnym narzędziem zdrowia publicznego do zapobiegania i kontrolowania tej choroby.

W ostatniej dekadzie dokonał się znaczny postęp w opracowywaniu doustnych szczepionek nowej generacji przeciwko cholerze. Dukoral , zabita cała komórka V. cholerae O1 z rekombinowaną podjednostką B (rBS-WC), jako pierwsza uzyskała międzynarodową licencję i była dostępna głównie w krajach rozwiniętych jako szczepionka dla podróżnych. Ta szczepionka jest zarejestrowana w ponad 50 krajach, w tym w Bangladeszu. WHO zaleca teraz Dukoral zarówno w przypadku cholery endemicznej, jak i epidemicznej. Jednak dwie wady ograniczają szersze zastosowanie Dukoralu. Po pierwsze, jego obecna cena jest wysoka. Po drugie, Dukoral musi być administrowany z buforem, co komplikuje wdrażanie na dużą skalę.

Szczepionka Shanchol jest zarejestrowana w Indiach, a szczepionka została wstępnie zakwalifikowana przez WHO w 2011 roku. Technologia produkcji szczepionek została przekazana firmie IVI do firmy Shantha Biotechnics w Indiach (obecnie należącej do Sanofi). Duże, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy III przeprowadzone przez NICED i IVI oceniło skuteczność szczepionki wyprodukowanej przez firmę Shantha w zapobieganiu biegunce spowodowanej cholerą u 70 000 osób w Kalkucie. Analiza badania III fazy po trzech latach wykazała skuteczność szczepionki na poziomie 66%. Zalety szczepionki Shanchol™ obejmują niższy koszt i brak konieczności podawania z buforem, co czyni ją bardziej przydatną do stosowania w programach masowych szczepień w warunkach ubogich w zasoby.

Obecne schematy podawania wielu dawek szczepionki Dukoral i Shanchol™ ograniczają stosowanie doustnej szczepionki przeciw cholerze w sytuacjach, w których jest ona najbardziej potrzebna. Dwukrotne podanie szczepionki tym samym osobom stwarza trudności w zwalczaniu cholery zarówno w warunkach endemicznych, jak i epidemicznych. W badaniu przeprowadzonym na obszarze endemicznym cholery w Kalkucie w Indiach stwierdzono, że Shanchol™ wywołuje znaczące reakcje wibrobójcze nawet po podaniu pojedynczej dawki. Badanie to ma na celu określenie skuteczności ochronnej i czasu trwania ochrony oferowanej przez schemat pojedynczej dawki i nie ma na celu zastąpienia zalecanego schematu 2-dawkowego na obszarach endemicznych. Będzie to przydatne w sytuacji epidemii i ognisk.

Badana populacja:

Do tego badania wybrano Mirpur. Mirpur jest częścią obszaru metropolitalnego Dhaki, którego populację szacuje się na ponad 2,5 miliona ludzi. Na tym obszarze żyją różne grupy społeczno-ekonomiczne społeczności. Szpitale icddr,b leczą więcej pacjentów z Mirpur niż z jakiejkolwiek innej części Dhaki. Spośród 16 okręgów wybraliśmy do badania 9 okręgów w Mirpur (7-13, 15 i 41). Wybór oparto na dużej liczbie chorych na cholerę z tych oddziałów, którzy w ciągu ostatnich kilku lat odwiedzali szpitale icddr,b. Przed rozpoczęciem badania zlecimy spis ludności oddziałów o wysokiej zachorowalności na cholerę w Mirpur. Zespół spisowy stworzy bazę danych systemu informacji geograficznej (GIS) poprzez digitalizację budynków i innych struktur w docelowych okręgach przy użyciu zdjęć satelitarnych. Zdigitalizowane budynki i budowle zostaną zweryfikowane pod kątem weryfikacji naziemnej. Zespół spisowy odwiedzi każdy budynek i sprawdzi, czy w budynku mieszkają ludzie. Na podstawie tej ankiety zespół oceni, czy ludzie mieszkający w każdym budynku/konstrukcji należą do grupy wysokiego ryzyka, czy nie. Następnie zespół spisowy zbierze ustną zgodę respondenta oraz inne informacje o gospodarstwie domowym. Przeprowadzimy spis ludności de iure i policzymy 324 178 mieszkańców wysokiego ryzyka z docelowych okręgów.

Spis badanej populacji:

W badaniu spisowym wykorzystany zostanie elektroniczny system zbierania danych, a kolejne aktualizacje spisu będą również przeprowadzane dwa razy w roku przy użyciu urządzeń przenośnych, karty Samsung („TAB”). Nadzór demograficzny będzie prowadzony przez lokalnych pracowników służby zdrowia w celu aktualizacji populacji poprzez istotne wydarzenia demograficzne, w tym narodziny, zgony, migracje wewnętrzne i zewnętrzne.

Imię i nazwisko oraz opis agentów badawczych:

1. Biwalentna doustna szczepionka przeciw cholerze: każda dawka tej szczepionki zawiera V. cholerae O1 Inaba El Tor szczep Phil 6973 formalina zabita 600 jednostek ELISA (EU) lipopolisacharydu (LPS) V. cholerae O1 Ogawa klasyczny szczep Cairo 50 zabita termicznie 300 EU LPS V. cholerae O1 Ogawa szczep klasyczny Cairo 50 formalina zabita 300 EU LPS V. cholerae O1 Inaba szczep klasyczny Cairo 48 zabita termicznie 300 EU LPS V. cholerae O139 szczep 4260B zabita formaliną 600 EU LPS
2. Niebiologiczne placebo: Skład placebo jest następujący:

Składniki Na dawkę 1,5 ml Skrobia: 60 mg Barwnik Ponceau 4R: 0,019 mg Błękit brylantowy: 0,003 mg Barwnik tetrazynowy: 0,02 mg Guma ksantanowa: 3 mg Środek konserwujący: 0,002% (w/v) tiomersalu (co odpowiada 0,03 mg) mg na 1,5 ml) Woda : Do 1,5 ml

Podanie szczepionki lub placebo:

Środek, który otrzymają uczestnicy, zostanie określony na podstawie numeru randomizacji na fiolce. Fiolki będą kolejno numerowane, ale indywidualnie przydzielane losowo do grupy otrzymującej szczepionkę lub otrzymującej placebo. Po odpowiednim wstrząśnięciu fiolka zostanie otwarta i podana uczestnikowi. Zawartość zostanie wlana do ust przez biorcę, a następnie popijana niewielką ilością wody.

Aktualizacja spisu:

Spis w badanej populacji będzie aktualizowany co sześć miesięcy po interwencji z agentami badania.

Nadzór nad chorobą:

Wszyscy pacjenci z badanego obszaru zgłaszający się do szpitala z biegunką zostaną objęci rutynowym nadzorem szpitalnym. Nadzór nad biegunką w ramach projektu będzie prowadzony w szpitalach icddr,b w Mohakhali i Mirpur oraz w innych placówkach opieki zdrowotnej dla pacjentów pochodzących z Obszar badań Mirpur (oddziały 7-13, 15 i 41). Personel kliniczny w każdym z dwóch szpitali i innych placówek oceni każdego pacjenta w szpitalnej strefie segregacji i zapewni leczenie zgodnie z rutynową procedurą.

Testy immunologiczne z wykorzystaniem próbek krwi od uczestników badania:

Krew: Analizy immunologiczne zostaną przeprowadzone w małej podgrupie (334 uczestników) uczestników. Aby uwzględnić odblokowane unikalne kodowanie numerów, planujemy zapisać 500 uczestników (poniżej 5 lat, od 5 do mniej niż 15 lat i 15 lat lub starszych; tak aby uzyskać co najmniej 108 w każdej grupie wiekowej) z miejsc szczepień. Od tych uczestników zostanie pobrana krew żylna (2-5 ml) przed immunizacją i 14 dni po przyjęciu badanego czynnika.

Aktywne monitorowanie bezpieczeństwa:

Spośród uczestników badania wybierzemy celowo 6000 uczestników po uzyskaniu ustnej zgody. Tych 6000 uczestników będzie aktywnie obserwowanych raz na dwa tygodnie pod kątem wyników w zakresie bezpieczeństwa przez okres 28 dni po podaniu środka badanego.

Analiza pierwotna po 6 miesiącach obserwacji:

Analiza pierwotna zostanie zaplanowana po 6 miesiącach od podania dawki.

Analiza po 6, 12, 18 i 24 miesiącach obserwacji:

Podstawową analizę należy przeprowadzić po 6 miesiącach. Następujące dostępne punkty czasowe (12, 18 i/lub 24 miesiące będą dotyczyły punktów analizy wtórnej.

Nadzór przez 24 miesiące Nadzór będzie kontynuowany do końca 2 lat obserwacji. Zaślepienie będzie utrzymane do końca okresu obserwacji. Analiza w punkcie kontrolnym po 2 latach nadal będzie przeprowadzana w sposób zaślepiony.

Sekcja zwłok:

Przeprowadzimy „werbalną sekcję zwłok” w naszym obszarze badawczym, gdzie zgony zostaną zidentyfikowane poprzez przeszukanie gospodarstw domowych podczas wizyt domowych, które zostaną przeprowadzone przez personel badawczy. Do sekcji zwłok użyjemy dwóch kwestionariuszy, jeden dla dzieci w wieku od 1 roku do 14 lat, a drugi dla osób w wieku 15 lat i starszych. Po identyfikacji przeszkolony personel medyczny odwiedzi domy zmarłego, aby przeprowadzić sekcję zwłok.

Badanie wyników ciąży:

Stan ciąży u zamężnych kobiet zostanie ustalony co najmniej dwa miesiące po szczepieniu podczas wizyt domowych przeszkolonego personelu terenowego. Kobiety, u których zostanie potwierdzona ciąża w tym momencie, będą poddawane obserwacji po 6 miesiącach, a także comiesięcznym kolejnym wizytom w celu ustalenia przebiegu ciąży po porodzie. Po uzyskaniu zgody na te wizyty zostanie wykorzystany kwestionariusz kontrolny ciąży