Próba fazy II mająca na celu ocenę szczepionki z komórek dendrytycznych pochodzącej z wirusa EBV w autologicznym przeszczepie komórek macierzystych

Cele

Głównymi celami tego badania są:

1. Aby ocenić zdolność antygenu nowotworowego pochodzącego z wirusa Epsteina-Barr (EBV), szczepionki DC obciążonej LMP2, podawanej razem z ligandem receptora Toll-podobnego 9 (TLR9), DUK-CPG-001, do indukowania CD8+ swoistego antygenu nowotworowego pochodzącego z EBV Odpowiedź komórek T u pacjentów z chłoniakiem EBV+ w warunkach autologicznego przeszczepu komórek macierzystych
2. Ocena zdolności antygenu nowotworowego pochodzącego z wirusa Epsteina-Barr (EBV), szczepionki DC obciążonej LMP2 podawanej samodzielnie do indukowania odpowiedzi limfocytów T CD8+ swoistej dla antygenu nowotworowego pochodzącego od EBV u pacjentów z chłoniakiem EBV+ w warunkach autologicznego przeszczepu komórek macierzystych
3. Ocena bezpieczeństwa stosowania szczepionki DC obciążonej LMP2, samej lub w skojarzeniu z ligandem TLR9, DUK-CPG-001, u pacjentów z chłoniakiem EBV+ w warunkach autologicznego przeszczepu komórek macierzystych

Celami drugorzędnymi tego badania są:

1. Oceń czas trwania obecności komórek pamięci długoterminowej po podaniu szczepionki DC obciążonej LMP2, samej lub razem z ligandem TLR9, DUK-CPG-001.
2. Ocena czasu trwania odpowiedzi wielofunkcyjnych limfocytów T CD8 po podaniu szczepionki DC obciążonej LMP2, samej lub w skojarzeniu z ligandem TLR9, DUK-CPG-001.
3. Ocena czasu trwania odpowiedzi limfocytów T CD4 Th1, Th2 i Th17, jak również odpowiedzi limfocytów T regulatorowych CD4+CD25+Foxp3+ (Treg) po podaniu szczepionki DC obciążonej LMP2, samej lub w skojarzeniu z ligandem TLR9, DUK-CPG-001 .
4. Ocena przeżycia wolnego od choroby (DFS) pacjentów z chłoniakiem EBV+ w warunkach autologicznego przeszczepu komórek macierzystych, którzy otrzymują szczepionki DC obciążone LMP2 samodzielnie lub w skojarzeniu z DUK-CPG-001.

Populacja pacjentów Pacjenci z chłoniakiem EBV+, którzy są w całkowitej remisji (CR) po leczeniu ratunkowym i planują przystąpić do autologicznego przeszczepu obwodowych komórek macierzystych.

Odpowiedź immunologiczna zostanie zdefiniowana jako wzrost liczby plamek do 25-krotnie więcej niż na początku badania lub co najmniej 200 plamek na 105 limfocytów T CD8+ do dnia 7 po drugim szczepieniu (tj. 105 limfocytów T CD8+, które osiągnęły 25 plamek/milion, nie będzie liczone jako odpowiedź).

1. Leukafereza nr 1: Pierwsza fereza zostanie przeprowadzona po uzyskaniu przez pacjenta całkowitej remisji, ale przed przeszczepem. Całkowita remisja zostanie ustalona na podstawie kryteriów Chesona100. Przed ferezą nie jest wymagany żaden specjalny schemat przygotowań, ale musi ona nastąpić co najmniej 2 tygodnie po ostatniej chemioterapii i ostatnim podaniu czynnika wzrostu granulocytów.

   Fereza będzie trwała około 4 godzin, aby zebrać docelową liczbę 1 x 108 komórek jądrzastych/kg. Będzie to zgodne ze standardowymi procedurami operacyjnymi przeszczepu komórek macierzystych (SPO). Komórki zostaną przeniesione do ośrodka GMP Johna Sampsona (Duke Brain Tumor Immunotherapy Processing Laboratory), gdzie próbka zostanie podzielona na produkt z komórek DC do produkcji szczepionki, limfocyty T do ponownego wlewu podczas przeszczepu oraz próbkę badawczą, która trafi do Yiping Yang's laboratorium.

   Jak opisano poniżej, zostaną one następnie rozmrożone, a limfocyty T zostaną podane w infuzji w czasie autologicznego przeszczepu komórek macierzystych. Będzie to zgodne ze standardowymi procedurami operacyjnymi (SOP) przeszczepu komórek macierzystych. Patrz załącznik 8.6 Pobieranie komórek: usuwanie PBMC przez leukaferezę.

2. Leukafereza nr 2: Jest to standardowa fereza służąca do pobrania komórek do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych i zostanie przeprowadzona zgodnie ze zwykłymi procedurami SPO przeszczepu komórek macierzystych i ferezy.

   Leukafereza będzie zgodna z normami instytucjonalnymi.

3. Przeszczep komórek macierzystych będzie przebiegał zgodnie z normami instytucjonalnymi. Standardowa minimalna infuzja komórek CD34+ PBSC wymagana do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych wynosi 2 x 106 komórek cd34+/kg (zakres 2-7). Standardowe stosowane schematy przygotowania do przeszczepu to BEAM lub BCV.
4. Infuzja komórek T: Limfocyty T zostaną rozmrożone i podane dożylnie po zakończeniu infuzji autologicznych komórek macierzystych. Zostanie on podany w infuzji zgodnie ze standardową procedurą operacyjną (SOP) przeszczepu komórek macierzystych w celu ponownego wlewu rozmrożonych produktów przeszczepu (SOP ABMT-GEN-017).
5. Szczepionka po przeszczepie nr 1: przeszczep PBSC w stanie od 9 do 13 tygodni, pacjenci otrzymają pierwsze szczepienie po przeszczepie. W momencie szczepienia ANC musi być > 1,5. Opóźnienia przekraczające 13 tygodni mogą być dozwolone po omówieniu z PI. Opóźnienia przekraczające 13 tygodni będą rozpatrywane indywidualnie przez PI, ale będą dozwolone tylko wtedy, gdy opóźnienie wynika z powolnego powrotu do zdrowia ANC, które zostało przypisane lekom lub jeśli opóźnienie było spowodowane przyczynami niemedycznymi .
6. Szczepionka po przeszczepie nr 2: Cztery tygodnie +/- 7 dni po szczepionce po przeszczepie nr 1 zostanie podane drugie szczepienie przypominające. W momencie szczepienia ANC musi być > 1,5.

1. Pacjenci przydzieleni losowo do ramienia CPG otrzymają CPG bezpośrednio po szczepionce nr 1 i szczepionce nr 2.

7) Podczas procedur badawczych będą pobierane próbki krwi do oceny odpowiedzi immunologicznej. W szczególności próbki krwi zostaną pobrane w ciągu 7 dni przed wstępną leukaferezą. Krew będzie również pobierana przed otrzymaniem szczepionki nr 1 i nr 2 w dniu podania szczepionki lub do 2 dni przed jej podaniem. Ponadto krew zostanie pobrana 7 dni po każdym szczepieniu oraz po jednym, trzech i sześciu miesiącach od drugiego szczepienia. Te próbki krwi zostaną wykorzystane do analizy odpowiedzi limfocytów T, jak opisano szczegółowo w części 3.7. Losowania w dniu 7 muszą być wylosowane +/- 2 dni. Jedno, trzy i sześć miesięcy losowania mogą wystąpić +/- 1 tydzień.