Badanie pobierania tkanek pembrolizumabu (MK-3475) u pacjentów z resekcyjnym zaawansowanym czerniakiem

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent musi mieć stopień kliniczny III lub stopień operacyjny IV MEL. Tester może nie mieć zdiagnozowanego czerniaka błony naczyniowej oka lub błony śluzowej.
2. Należy oczekiwać, że pacjent będzie miał wystarczającą ilość guza, aby uzyskać 2-4 przedoperacyjne próbki biopsji rdzeniowej (igłą 14G) lub równoważną ilość tkanki (biopsja punktowa 4-6 mm), ponadto tkanki wymaganej do celów diagnostycznych.
3. Należy oczekiwać, że pacjent będzie miał odpowiednią ilość resztkowego guza po pobraniu tkanki guza do badań przedoperacyjnych, tak że pobranie guza do badań operacyjnych również da co najmniej 4-6 próbek biopsji gruboigłowej do badań lub równoważną ilość tkanki
4. Pacjent musi wyrazić chęć poddania się dwóm sparowanym procedurom biopsji tkanki nowotworowej w celu uzyskania próbek do analizy biomarkerów. Pobrana tkanka nie może być wcześniej naświetlana.
5. Uczestnik lub jego przedstawiciel prawny muszą być chętni i zdolni do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
6. Uczestnik musi mieć ukończone ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
7. Pacjent musi mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali sprawności ECOG.

8. Pacjent musi wykazywać odpowiednią czynność narządów, jak określono w Tabeli 1, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach muszą zostać przeprowadzone w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia.

   Tabela 1 Odpowiednia czynność narządów Wartości laboratoryjne System Wartość laboratoryjna Hematologiczna Bezwzględna liczba neutrofili (ANC)

   • 1500/ml płytek krwi
   • 100 000/ mcL Hemoglobina

   • 9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l Kreatynina w surowicy nerkowej LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl)

     ≤1,5 X górna granica normy (GGN) LUB

   • 50 ml/min dla pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X ULN UPCC nr 01615: Badanie pobierania tkanek pembrolizumabu w zaawansowanej wersji czerniaka Data: 30.12.2014 Strona 10 Bilirubina całkowita w surowicy wątrobowej

     • 1,5 X ULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ ULN dla pacjentów z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 ULN AspAT (SGOT) i ALT (SGPT)
     • 2,5 X GGN LUB
     • 5 X GGN dla pacjentów z przerzutami do wątroby Międzynarodowy współczynnik znormalizowany krzepnięcia (INR) lub czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT)
     • 1,5 X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
     • 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów aKlirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem obowiązującym w placówce.
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.
10. Pacjentka musi być gotowa do stosowania metod antykoncepcji zdefiniowanych w protokole:

Kobiety w wieku rozrodczym muszą chcieć stosować 2 metody antykoncepcji lub powstrzymać się od heteroseksualnego stosunku płciowego przez dwa tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, podczas badania, przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.

Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.

Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanego leku, podczas badania, przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.

Dopuszczalne formy kontroli urodzeń obejmują prezerwatywy, diafragmy, kapturek naszyjkowy, wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD), sterylność chirurgiczną (podwiązanie jajowodów lub partner, który przeszedł wazektomię) lub doustne środki antykoncepcyjne LUB osoba musi wyrazić zgodę na całkowite powstrzymanie się od stosunek heteroseksualny. Abstynencja tylko w określonych momentach cyklu, na przykład w dniach owulacji, po owulacji i po odstawieniu, nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń

Kryteria wyłączenia:

1. Podmiot ma nieoperacyjną chorobę; tj. w opinii chirurga onkologa nie można całkowicie usunąć czerniaka pacjenta z wyraźnym marginesem.
2. Uczestnik obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
3. Pacjent ma znaną nadwrażliwość na pembrolizumab lub którykolwiek z jego składników.
4. Pacjent ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię steroidową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed włączeniem.
5. Pacjent miał wcześniejsze przeciwciało monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
6. Pacjent był wcześniej leczony lekami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub antygenem 4 związanym z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumabem) ), interferon, wysoka dawka IL-1 lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych.
7. Pacjent przeszedł wcześniej chemioterapię, celowaną terapię drobnocząsteczkową 2 tygodnie przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem Uwaga: Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2 są wyjątkiem od tego kryterium
8. W przypadku osobników, którzy przeszli poważną operację, przed rozpoczęciem badanej terapii podmiot musi odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją.
9. Pacjent przeszedł radioterapię guza wybranego do pobrania do badań lub miał radioterapię dowolnego miejsca w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania.
10. Uczestnik otrzymał transfuzję produktów krwiopochodnych (w tym płytek krwi lub krwinek czerwonych) lub podano czynniki stymulujące tworzenie kolonii (w tym G-CSF, GM-CSF lub rekombinowaną erytropoetynę) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania.
11. Podmiot ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia.

12. Podmiot ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

    Uwaga: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu będą kwalifikować się do udziału, pod warunkiem że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniu obrazowym przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów nowych lub powiększających się przerzutów do mózgu i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem.

13. Pacjent ma aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub środków immunosupresyjnych.

    Uwaga: Wyjątkiem od tej reguły są osoby z bielactwem lub ustępującą astmą/atopią dziecięcą. Osoby wymagające okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych nie będą wykluczane z badania. Osoby ze stabilną hormonalną niedoczynnością tarczycy lub zespołem Sjorgena nie będą wykluczone z badania.

14. Podmiot ma dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc.
15. Podmiot ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego, w tym czynną gruźlicę
16. Uczestnik ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika w opinii prowadzącego badanie.
17. Uczestnik ma znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
18. Uczestnik jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dziecka w przewidywanym czasie trwania udziału w badaniu (od 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, podczas udziału w badaniu i przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku) leczenie).
19. Podmiot ma ciężką chorobę układu krążenia, tj. arytmie wymagające przewlekłego leczenia, zastoinową niewydolność serca (klasa III lub IV NYHA) lub objawową chorobę niedokrwienną serca.
20. Podmiot ma dekompensację czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha >6 [klasa B i C]).
21. Podmiot ma niekontrolowaną dysfunkcję tarczycy
22. Podmiot ma niekontrolowaną cukrzycę
23. Pacjent ma znaną historię ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2), co ustalono na podstawie przeglądu dokumentacji medycznej.
24. Pacjent ma znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]), jak określono na podstawie przeglądu dokumentacji medycznej.
25. Pacjent otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.