Une étude de prélèvement de tissus sur le pembrolizumab (MK-3475) chez des sujets atteints de mélanome avancé résécable

Critère d'intégration:

1. Le sujet doit avoir une MEL de stade clinique III ou de stade IV résécable. Le sujet peut ne pas avoir de diagnostic de mélanome uvéal ou muqueux.
2. On doit s'attendre à ce que le sujet ait une charge tumorale suffisante pour produire 2 à 4 échantillons de biopsie au trocart de recherche préopératoire (aiguille de calibre 14) ou la quantité équivalente de tissu (biopsie au poinçon de 4 à 6 mm), en plus de le tissu nécessaire à des fins de diagnostic.
3. On doit s'attendre à ce que le sujet ait une quantité adéquate de tumeur résiduelle après sa collecte de tissus tumoraux de recherche préopératoire, de sorte que sa collecte de tumeurs de recherche opératoire produise également au moins 4 à 6 échantillons de biopsie de base de recherche ou la quantité équivalente de tissu
4. Le sujet doit être disposé à subir les deux procédures de biopsie de tissu tumoral appariées pour obtenir des échantillons pour l'analyse des biomarqueurs. Les tissus obtenus ne doivent pas avoir été préalablement irradiés.
5. Le sujet ou son représentant légal doit être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
6. Le sujet doit être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
7. Le sujet doit avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG.

8. Le sujet doit démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 1, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 10 jours suivant le début du traitement.

   Tableau 1 Valeurs de laboratoire de la fonction organique adéquate Valeur de laboratoire du système Hématologique Numération absolue des neutrophiles (ANC)

   • 1500/mcL Plaquettes
   • 100 000/mcL d'hémoglobine

   • 9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L Rénal Créatinine sérique OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl)

     ≤1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU

   • 50 mL/min pour le sujet avec des niveaux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnel UPCC# 01615 : Tissue Collection Study of Pembrolizumab in Advanced Melanoma Version Date : 12/30/2014

     • 1,5 X LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT)
     • 2,5 X LSN OU
     • 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques Coagulation International Normalized Ratio (INR) ou Prothrombin Time (PT) Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT)
     • 1,5 X LSN à moins que le sujet ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
     • 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants. La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.
9. - Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude.
10. Le sujet doit être disposé à utiliser la ou les méthodes de contraception définies par le protocole :

Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception ou à s'abstenir de rapports sexuels hétérosexuels pendant deux semaines avant l'heure de la première dose du médicament à l'étude, pendant l'étude, jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Les sujets féminins en âge de procréer sont définis comme les femmes qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.

Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du médicament à l'étude, pendant l'étude, jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Les formes acceptables de contraception comprennent les préservatifs, les diaphragmes, la cape cervicale, un dispositif intra-utérin (DIU), la stérilité chirurgicale (ligature des trompes ou partenaire ayant subi une vasectomie) ou les contraceptifs oraux, OU le sujet doit accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels. L'abstinence à certains moments du cycle seulement, comme pendant les jours d'ovulation, après l'ovulation et le sevrage ne sont pas des méthodes de contraception acceptables

Critère d'exclusion:

1. Le sujet a une maladie non résécable ; c'est-à-dire que de l'avis de l'oncologue chirurgical, tout le mélanome du sujet ne peut pas être complètement retiré avec une marge nette.
2. - Le sujet participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
3. Le sujet a une hypersensibilité connue au pembrolizumab ou à l'un de ses ingrédients.
4. - Le sujet a un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant l'inscription.
5. - Le sujet a eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
6. Le sujet a reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris l'ipilimumab ), interféron, IL-1 à haute dose ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle.
7. - Le sujet a déjà reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules, 2 semaines avant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré Remarque : Sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 font exception à ce critère
8. Pour les sujets qui ont subi une intervention chirurgicale majeure, le sujet doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.
9. Le sujet a subi une radiothérapie sur la tumeur sélectionnée pour la collecte de recherche, ou a subi une radiothérapie sur n'importe quel site dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude.
10. - Le sujet a reçu une transfusion de produits sanguins (y compris des plaquettes ou des globules rouges) ou l'administration de facteurs de stimulation des colonies (y compris le G-CSF, le GM-CSF ou l'érythropoïétine recombinante) dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude.
11. Le sujet a une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif.

12. Le sujet a des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.

    Remarque : les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées seront éligibles pour participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'ont aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion, et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai.

13. - Le sujet a une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs.

    Remarque : les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu sont une exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seront pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjorgen ne seront pas exclus de l'étude.

14. Le sujet présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
15. Le sujet a une infection active nécessitant un traitement systémique, y compris une tuberculose active
16. Le sujet a des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer , de l'avis de l'investigateur traitant.
17. Le sujet a des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
18. Le sujet est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer un enfant pendant la durée prévue de la participation à l'essai (à partir de 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, tout en participant à l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose de l'essai traitement).
19. Le sujet a une maladie cardiovasculaire grave, c'est-à-dire des arythmies, nécessitant un traitement chronique, une insuffisance cardiaque congestive (NYHA Classe III ou IV) ou une cardiopathie ischémique symptomatique.
20. Le sujet présente une décompensation hépatique (score de Child-Pugh > 6 [classes B et C]).
21. Le sujet a un dysfonctionnement thyroïdien incontrôlé
22. Le sujet a un diabète sucré non contrôlé
23. Le sujet a des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2) tels que déterminés par l'examen du dossier médical.
24. Le sujet a une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté) tel que déterminé par l'examen du dossier médical.
25. - Le sujet a reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai.