En vævsindsamlingsundersøgelse af Pembrolizumab (MK-3475) hos personer med resektabelt avanceret melanom

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen skal have klinisk fase III eller resektabel fase IV MEL. Forsøgspersonen har muligvis ikke en diagnose af uveal eller slimhinde melanom.
2. Forsøgspersonen må forventes at have en tilstrækkelig mængde tumorbyrde til at give 2-4 præoperative forskningskernebiopsier (14-gauge nål) prøver eller den tilsvarende mængde væv (4-6 mm punchbiopsi), derudover det væv, der kræves til diagnostiske formål.
3. Forsøgspersonen skal forventes at have en tilstrækkelig mængde resterende tumor efter deres præoperative forskningstumorvævsindsamling, således at deres operative forskningstumorindsamling også vil give mindst 4-6 forskningskernebiopsiprøver eller den tilsvarende mængde væv
4. Forsøgspersonen skal være villig til at gennemgå de to parrede tumorvævsbiopsiprocedurer for at opnå prøver til biomarkøranalyse. Det opnåede væv må ikke tidligere bestråles.
5. Enten forsøgspersonen eller forsøgspersonens juridiske repræsentant skal være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til forsøget.
6. Forsøgspersonen skal være ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
7. Emnet skal have en præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.

8. Forsøgspersonen skal demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 1, alle screeningslaboratorier skal udføres inden for 10 dage efter behandlingsstart.

   Tabel 1 Tilstrækkelig organfunktion Laboratorieværdier System Laboratorieværdi Hæmatologisk Absolut neutrofiltal (ANC)

   • 1500/mcL blodplader
   • 100.000/ mcL hæmoglobin

   • 9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L nyreserumkreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl)

     ≤1,5 X øvre grænse for normal (ULN) ELLER

   • 50 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN UPCC# 01615: Vævsindsamlingsundersøgelse af Pembrolizumab ved avanceret melanom Version Dato: 30/12/2014 Side 10 Total bilirubin i leverserum

     • 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT)
     • 2,5 X ULN ELLER
     • 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser Coagulation International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT)
     • 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
     • 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia. aKreatininclearance skal beregnes pr. institutionel standard.
9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin.
10. Forsøgspersonen skal være villig til at bruge protokoldefinerede præventionsmetoder:

Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller afholde sig fra heteroseksuelt samleje i to uger før tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesmedicin, mens de er i undersøgelsen, gennem 120 dage efter den sidste dosis undersøgelsesmedicin.

Kvinder i den fødedygtige alder er defineret som de kvinder, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.

Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesmedicin, mens de er i undersøgelsen, indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

Acceptable former for prævention omfatter kondomer, membraner, cervikal hætte, en intrauterin enhed (IUD), kirurgisk sterilitet (tubal ligering eller en partner, der har gennemgået en vasektomi) eller orale præventionsmidler, ELLER forsøgspersonen skal acceptere helt at afstå fra heteroseksuelt samleje. Afholdenhed kun på bestemte tidspunkter af cyklussen, såsom i løbet af ægløsningsdagene, efter ægløsning og abstinenser, er ikke acceptable præventionsmetoder

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersonen har uoperabel sygdom; dvs. efter den kirurgiske onkologs opfattelse kan alle forsøgspersonens melanom ikke fjernes fuldstændigt med en klar margin.
2. Forsøgspersonen deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
3. Personen har en kendt overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets indholdsstoffer.
4. Forsøgspersonen har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før indskrivning.
5. Forsøgspersonen har haft et tidligere monoklonalt antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
6. Forsøgsperson har tidligere modtaget behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) midler (inklusive ipilimumab) ), interferon, højdosis IL-1 eller et hvilket som helst andet antistof eller lægemiddel, der specifikt målretter mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje.
7. Forsøgsperson har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler, 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel. Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium
8. For forsøgspersoner, der har gennemgået en større operation, skal forsøgspersonen være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af studieterapi.
9. Forsøgspersonen har fået strålebehandling af den tumor, der er udvalgt til forskningsindsamling, eller har fået strålebehandling til et hvilket som helst sted inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1.
10. Forsøgspersonen har modtaget transfusion af blodprodukter (inklusive blodplader eller røde blodlegemer) eller administration af kolonistimulerende faktorer (inklusive G-CSF, GM-CSF eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1.
11. Forsøgspersonen har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling.

12. Personen har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis.

    Bemærk: Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser vil være berettiget til at deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen beviser af nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling.

13. Forsøgspersonen har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom, eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler.

    Bemærk: Personer med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen er en undtagelse fra denne regel. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjørgens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.

14. Forsøgspersonen har tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
15. Forsøgspersonen har en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, inklusive aktiv tuberkulose
16. Forsøgspersonen har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage , efter den behandlende efterforskers opfattelse.
17. Forsøgspersonen har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
18. Forsøgspersonen er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få et barn inden for den forventede varighed af forsøgsdeltagelsen (fra 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, mens han deltager i undersøgelsen og gennem 120 dage efter den sidste dosis af forsøget behandling).
19. Personen har alvorlig kardiovaskulær sygdom, dvs. arytmier, der kræver kronisk behandling, kongestiv hjertesvigt (NYHA klasse III eller IV) eller symptomatisk iskæmisk hjertesygdom.
20. Forsøgspersonen har leverdekompensation (Child-Pugh score >6 [klasse B og C]).
21. Forsøgspersonen har ukontrolleret skjoldbruskkirteldysfunktion
22. Personen har ukontrolleret diabetes mellitus
23. Forsøgspersonen har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer) som bestemt ved gennemgang af journalen.
24. Forsøgspersonen har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg-reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist) som bestemt ved journalgennemgang.
25. Forsøgspersonen har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandlingen.