Um Estudo de Coleta de Tecidos de Pembrolizumabe (MK-3475) em Indivíduos com Melanoma Avançado Ressecável

Critério de inclusão:

1. O sujeito deve ter estágio clínico III ou estágio IV ressecável MEL. O sujeito pode não ter um diagnóstico de melanoma uveal ou mucoso.
2. Deve-se esperar que o sujeito tenha uma quantidade adequada de carga tumoral para produzir 2-4 amostras de biópsia de pesquisa pré-operatória (agulha de calibre 14) ou a quantidade equivalente de tecido (biópsia com punção de 4-6 mm), além de o tecido necessário para fins de diagnóstico.
3. Deve-se esperar que o sujeito tenha uma quantidade adequada de tumor residual após a coleta de tecido tumoral de pesquisa pré-operatória, de modo que a coleta de tumor de pesquisa cirúrgica também produza pelo menos 4-6 amostras de biópsia central de pesquisa ou a quantidade equivalente de tecido
4. O sujeito deve estar disposto a se submeter aos dois procedimentos de biópsia de tecido tumoral pareados para obter amostras para análise de biomarcadores. O tecido obtido não deve ser previamente irradiado.
5. O sujeito ou seu representante legal deve estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
6. O sujeito deve ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
7. O sujeito deve ter um status de desempenho de 0 ou 1 na Escala de Desempenho ECOG.

8. O sujeito deve demonstrar função de órgão adequada conforme definido na Tabela 1, todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 10 dias após o início do tratamento.

   Tabela 1 Valores laboratoriais adequados da função do órgão Sistema Valor laboratorial Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)

   • 1500/mcL de plaquetas
   • 100.000/mcL Hemoglobina

   • 9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L Creatinina sérica renal OU Depuração de creatinina medida ou calculada (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl)

     ≤1,5 X limite superior do normal (ULN) OU

   • 50 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional UPCC# 01615: Estudo de Coleta de Tecidos de Pembrolizumabe em Melanoma Avançado Versão Data: 30/12/2014 Página 10 Soro Hepático bilirrubina total

     • 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT)
     • 2,5 X LSN OU
     • 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas Coagulação Taxa Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT)
     • 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
     • 1,5 X ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes aA depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.
9. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo.
10. O sujeito deve estar disposto a usar o(s) método(s) de contracepção definido(s) pelo protocolo:

Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de contracepção ou abster-se de relações sexuais heterossexuais por duas semanas antes do momento da primeira dose da medicação do estudo, durante o estudo, até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.

Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar são definidos como aquelas mulheres que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.

Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método adequado de contracepção começando com a primeira dose da medicação do estudo, durante o estudo, até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.

Formas aceitáveis ​​de controle de natalidade incluem preservativos, diafragmas, capuz cervical, dispositivo intra-uterino (DIU), esterilidade cirúrgica (ligadura de trompas ou um parceiro que tenha feito vasectomia) ou contraceptivos orais, OU o sujeito deve concordar em se abster completamente de relações heterossexuais. A abstinência apenas em determinados momentos do ciclo, como durante os dias da ovulação, após a ovulação e a abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade

Critério de exclusão:

1. O indivíduo tem doença irressecável; isto é, na opinião do oncologista cirúrgico, todo o melanoma do sujeito não pode ser completamente removido com uma margem clara.
2. O sujeito está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
3. O sujeito tem hipersensibilidade conhecida ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus ingredientes.
4. O sujeito tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da inscrição.
5. O sujeito teve um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
6. O sujeito recebeu terapia anterior com agentes anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou antígeno-4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ), interferon, alta dose de IL-1 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint.
7. O sujeito teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas, 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério
8. Para sujeitos que receberam cirurgia de grande porte, o sujeito deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia do estudo.
9. O sujeito fez radioterapia no tumor selecionado para coleta de pesquisa ou fez radioterapia em qualquer local dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo.
10. O sujeito recebeu transfusão de produtos sanguíneos (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou administração de fatores estimulantes de colônias (incluindo G-CSF, GM-CSF ou eritropoietina recombinante) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1.
11. O sujeito tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo.

12. O sujeito conhece metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.

    Nota: Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas serão elegíveis para participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental.

13. O sujeito tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores.

    Nota: Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida são uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não serão excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjorgen não serão excluídos do estudo.

14. O indivíduo tem evidências de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
15. O sujeito tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica, incluindo tuberculose ativa
16. O sujeito tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar , na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
17. O sujeito tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
18. O sujeito está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ser pai de uma criança dentro da duração projetada da participação no estudo (de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, durante a participação no estudo e até 120 dias após a última dose do estudo tratamento).
19. O sujeito tem doença cardiovascular grave, ou seja, arritmias, requerendo tratamento crônico, insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe III ou IV) ou doença cardíaca isquêmica sintomática.
20. O indivíduo tem descompensação hepática (escore de Child-Pugh > 6 [classe B e C]).
21. Sujeito tem disfunção tireoidiana descontrolada
22. Sujeito tem diabetes mellitus descontrolado
23. O sujeito tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2), conforme determinado pela revisão do prontuário médico.
24. O sujeito tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado) conforme determinado pela revisão do prontuário médico.
25. O sujeito recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.