Eine Gewebeentnahmestudie zu Pembrolizumab (MK-3475) bei Patienten mit resektablem fortgeschrittenem Melanom

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt muss ein klinisches Stadium III oder ein resektables Stadium IV MEL haben. Bei den Probanden wurde möglicherweise kein Aderhaut- oder Schleimhautmelanom diagnostiziert.
2. Von der Person muss erwartet werden, dass sie über eine ausreichende Tumorlast verfügt, um zusätzlich 2–4 präoperative Forschungskernbiopsien (14-Gauge-Nadel) oder die entsprechende Gewebemenge (4–6 mm Stanzbiopsie) zu erhalten das für diagnostische Zwecke benötigte Gewebe.
3. Es muss davon ausgegangen werden, dass der Proband nach der präoperativen Entnahme von Forschungstumorgewebe über eine ausreichende Menge an Resttumor verfügt, so dass seine operative Entnahme von Forschungstumoren auch mindestens 4–6 Forschungskernbiopsien oder die entsprechende Gewebemenge ergeben wird
4. Der Proband muss bereit sein, sich den beiden gepaarten Tumorgewebebiopsieverfahren zu unterziehen, um Proben für die Biomarkeranalyse zu erhalten. Das gewonnene Gewebe darf nicht vorher bestrahlt werden.
5. Entweder der Proband oder sein gesetzlicher Vertreter müssen bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Verhandlung abzugeben.
6. Der Proband muss am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
7. Der Proband muss einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben.

8. Der Proband muss eine ausreichende Organfunktion gemäß Tabelle 1 nachweisen. Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Behandlung durchgeführt werden.

   Tabelle 1: Laborwerte für angemessene Organfunktion Systemlaborwert Hämatologische Absolute Neutrophilenzahl (ANC)

   • 1500/mcL Blutplättchen
   • 100.000/µL Hämoglobin

   • 9 g/dl oder ≥5,6 mmol/l Nierenserumkreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden)

     ≤1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER

   • 50 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > dem 1,5-fachen institutionellen ULN UPCC# 01615: Gewebeentnahmestudie zu Pembrolizumab bei fortgeschrittenem Melanom Versionsdatum: 30.12.2014 Seite 10 Gesamtbilirubin im hepatischen Serum

     • 1,5 X ULN ODER Direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT)
     • 2,5 X ULN ODER
     • 5 X ULN für Patienten mit Lebermetastasen Koagulation International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)
     • 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
     • 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt. Die Kreatinin-Clearance sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden.
9. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.
10. Der Proband muss bereit sein, protokolldefinierte Verhütungsmethoden anzuwenden:

Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, zwei Verhütungsmethoden anzuwenden oder während der Studie zwei Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten.

Als weibliche Probanden im gebärfähigen Alter gelten Frauen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.

Männliche Probanden müssen einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studienmedikation während der Studie und bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation.

Zu den akzeptablen Formen der Empfängnisverhütung gehören Kondome, Diaphragmen, eine Gebärmutterhalskappe, ein Intrauterinpessar (IUP), chirurgische Sterilität (Tubenligatur oder ein Partner, der sich einer Vasektomie unterzogen hat) oder orale Kontrazeptiva, ODER die Person muss zustimmen, vollständig darauf zu verzichten heterosexueller Verkehr. Abstinenz nur zu bestimmten Zeitpunkten des Zyklus, beispielsweise während der Tage des Eisprungs, nach dem Eisprung und beim Entzug, sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat eine nicht resezierbare Krankheit; d. h. nach Meinung des chirurgischen Onkologen können nicht alle Melanome des Probanden vollständig und mit klarem Rand entfernt werden.
2. Der Proband nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen seiner Inhaltsstoffe.
4. Bei der Person wurde eine Immunschwäche diagnostiziert oder sie erhält innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie.
5. Der Proband hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 bereits einen monoklonalen Antikörper oder hat sich nicht von Nebenwirkungen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn), die auf Wirkstoffe zurückzuführen sind, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
6. Der Proband hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder antizytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4)-Wirkstoff (einschließlich Ipilimumab) erhalten ), Interferon, hochdosiertes IL-1 oder ein anderer Antikörper oder ein Medikament, das speziell auf die Kostimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielt.
7. Der Proband hatte 2 Wochen vor Studientag 1 zuvor eine Chemotherapie oder eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen erhalten oder hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). Hinweis: Probanden mit Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium
8. Bei Probanden, die sich einer größeren Operation unterzogen haben, muss sich der Proband vor Beginn der Studientherapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
9. Der Proband erhielt eine Strahlentherapie an dem Tumor, der für die Forschungssammlung ausgewählt wurde, oder erhielt innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 eine Strahlentherapie an einer beliebigen Stelle.
10. Der Proband hat innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 eine Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder roten Blutkörperchen) oder die Verabreichung koloniestimulierender Faktoren (einschließlich G-CSF, GM-CSF oder rekombinantes Erythropoetin) erhalten.
11. Der Patient hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.

12. Bei der Person sind Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis bekannt.

    Hinweis: Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen sind zur Teilnahme berechtigt, sofern sie stabil sind (mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung aufweisen und alle neurologischen Symptome wieder auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind) und keine Beweise vorliegen an neuen oder sich vergrößernden Hirnmetastasen leiden und mindestens 7 Tage vor der Testbehandlung keine Steroide einnehmen.

13. Der Proband leidet innerhalb der letzten 3 Monate an einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert, oder an einer dokumentierten Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder an einem Syndrom, das systemische Steroide oder Immunsuppressiva erfordert.

    Hinweis: Eine Ausnahme von dieser Regel bilden Personen mit Vitiligo oder gelöstem Asthma/Atopie im Kindesalter. Probanden, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Personen mit einer durch Hormonersatz stabilen Hypothyreose oder einem Sjörgen-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen.

14. Der Proband weist Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nichtinfektiöse Pneumonitis auf.
15. Das Subjekt hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, einschließlich aktiver Tuberkulose
16. Der Proband hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer des Versuchs beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegt , nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
17. Dem Probanden sind psychiatrische Störungen oder Drogenmissbrauch bekannt, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
18. Die Testperson ist schwanger oder stillt oder erwartet innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studienteilnahme (ab 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, während der Teilnahme an der Studie und bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studie) ein Kind zu empfangen oder ein Kind zu zeugen Behandlung).
19. Das Subjekt hat eine schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung, d. h. Arrhythmien, die eine chronische Behandlung erfordern, eine Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) oder eine symptomatische ischämische Herzerkrankung.
20. Das Subjekt hat eine Leberdekompensation (Child-Pugh-Score >6 [Klasse B und C]).
21. Das Subjekt hat eine unkontrollierte Schilddrüsenfunktionsstörung
22. Das Subjekt leidet an unkontrolliertem Diabetes mellitus
23. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper), wie durch die Überprüfung der Krankenakte festgestellt.
24. Der Patient hatte eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. wurde HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen), wie durch die Überprüfung der Krankenakte festgestellt wurde.
25. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Versuchsbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.